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당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 지시사항에 따라 가장 적절한 문장을 생성하세요.

종래의 실시간 통역 서비스 또는 동시 통역 서비스는 주로 FM 동시 통역 시스템을 이용하여 제공되어 왔다. 일반적으로 FM 동시 통역 시스템은 오디오 제어 장치(Audio Control), 변조기(Modulator), 안테나 조합기(Antenna Combiner), 통역자 유닛(Interpreter Unit), 수신기(Receiver) 등을 포함하여 구성된다.

이 문제에는 문장에서 공백을 기준으로 나누고, 구두점을 제거한 무작위로 섞인 단어들이 담긴 리스트가 제공됩니다. 이 리스트의 단어를 모두 활용하여 가장 문맥상 적절한 문장을 생성하세요. #단어리스트: ['Control', 'Unit', '조합기Antenna', '안테나', '또는', '구성된다', '통역자', '통역', '변조기Modulator', '실시간', '시스템은', '동시', '이용하여', '서비스는', '포함하여', '수신기Receiver', '유닛Interpreter', 'Combiner', '제공되어', '등을', 'FM', '주로', '종래의', '서비스', '시스템을', '장치Audio', '제어', '일반적으로', '왔다', '오디오']

단어순서

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위치를

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 일반적으로 수중음향탐지모듈은 원격지의 수중 음원에서 방출되는 소음 내지 음향을 감지하고, 감지된 수중 음향신호를 분석하여 음원의 성격과 특징 및 음원의 <MASK> 파악하는데 활용된다.특히, 선박에 장착된 수중음향탐지모듈은 어군 등의 탐지뿐만 아니라 탐지 가능 범위에 있는 다른 선박 등의 특징 및 <MASK> 파악함으로써 군사적으로 적의 선박 내지 수중운동체등의 탐지에 유용하게 활용될 수 있다. 특히, 수상정은 군사적으로 적용되는 주요한 군장비를 이루는 소형 선박이다.이를 위해, 선박용 수중음향탐지모듈은 선체 부착형 또는 윈치 케이블로 운용되는 예인형 방식으로 장착된다.

MASK_예측

이러한 독립운동가들의 공통된 세계 평화에 대한 의식이 1945년 해방 전후에 출간된 백범일지에 문화국가론으로 다시 제시되고 있는 것이다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 어떤 저명한 독립운동사를 연구한 학자는 농담 삼아 이 구절이 오지랖에 가까울 만큼 대단한 독립운동가들의 사상이라고 했다. 1919년 당시 기세등등한 일제에 밀리고 밀려서 남의 나라 땅에서, 그것도 프랑스 조계에서 임시정부를 구성하는 마당에 자기 나라 독립도 급한데, 세계 평화와 문화국가를 얘기한다는 점이 일반의 상식을 뛰어넘는 대단한 구상이었다는 것이다. 이러한 문제 인식은 그 이후 독립운동 과정에서 면면히 이어진다. 1939년 김구와 김원봉이 ‘동지 동포에게 보내는 공개서한’으로 10개 조의 정치 강령에서도 세계 평화에 대한 문제의식을 확인하고 있다. 이 정치강령 제10조에 ‘자유 평등 상호부조의 원칙에 기초하여 인류의 평화와 행복을 촉진한다’라는 조항이 포함되어 있다.

마지막_문장예측

제목: 제주지역 땅값 5개월째 추락... 전국 유일 제주지역 땅값 상승률이 5개월 연속 마이너스 성장으로 전국 17개 시·도 가운데 유일하게 하락세를 보이고 있는데, 국토부는 그 이유로 지역내 개발사업 진행 부진과 부동산시장 고점 인식에 따른 투자수요 및 매수심리가 위축된 요인이고 설명했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 전국에서 가장 뜨거웠던 제주지역 땅값 상승률이 5개월 연속 마이너스 성장하며 침체의 늪에 빠졌다. 특히 전국 17개 시·도 가운데 유일하게 하락세를 보이면서 냉랭한 부동산 투자심리를 반영했다. 24일 국토교통부가 발표한 '2019년 3분기(7~9월) 전국 지가변동률 및 토지거래량'에 따르면 올해 3분기 누계(1~9월) 전국의 지가상승률은 2.88% 상승했다. 이는 지난해 3분기 누계 3.33% 하락했지만 증가세는 유지했다. 하지만 제주지역 땅값은 지난 5월 -0.13%를 기록한 이래 5개월째 마이너스 성장을 보이고 있다. 이에 따른 3분기 누계 역시 -0.44%로 작년 동기의 4.99% 증가한 것에 견줘 '역주행'하고 있는 형국이다. 9월 지가변동률은 -0.41%를 기록했다. 이처럼 지가상승률은 소비자물가처럼 지속적인 성장을 유지하는 것이 일반적이지만 제주의 경우는 최근 마이너스로 돌아서며 침체된 제주부동산 시장을 역설하고 있다. 최근 4년간 제주지역의 지가변동률은 2015년 7.57%(전국평균 2.40%), 2016년 8.33%(2.70%), 2017년 5.46%(3.88%), 2018년 4.99%(4.58%) 등이다. 하지만 올해 들어 1~4월 성장폭이 크게 둔화하면서 지난 5월 기준, 급기야 하락세로 전환했다. 3분기 가장 높은 지가변동률을 기록한 세종시는 3.96%를 성장했지만 예년에 비해서는 증가폭이 축소됐다. 이에 따른 제주지역의 올 3분기 토지거래량은 전년 동기 대비 27.9% 줄었다. 올 3분기 제주지역의 토지거래량은 3만1657건(1필지 기준)으로 2018년 동기의 4만3908건, 2017년 5만1264건에 견줘 각각 27.9%와 38.2%가 각각 줄었다. 최근 5년간(2014~18)의 3분기 거래량인 4만8694건에 견줘서도 35.0%가 감소했다. 이 가운데 순수토지 거래량은 올 3분기 1만8664건으로 같은 기간의 작년 2만3371건과 재작년 2만8146건보다 각각 20.1%와 33.7% 각각 내려앉았다. 최근 5년간 3분기 평균 대비에서도 37.7%가 급감한 기록을 남겼다. 국토부는 제주지역의 3분기 지가변동률 하락과 관련, 제주시의 지가변동률은 -0.42%이며 지역내 개발사업 진행 부진과 부동산시장 고점 인식에 따른 투자수요 및 매수심리가 위축된 요인이라고 설명했다. 또한 서귀포시의 경우는 -0.47%를 기록, 대규모 개발사업 진행 부진 및 신규 개발사업 부담 등에 의한 투자수요 위축이 주된 이유라고 분석했다.

제목생성_및_요약

걸프협력회의 회원국들이 새로운 에너지 동력으로서 재생에너지 발전 계획을 발표하는 한편, 지역 에너지 수요 급증에 대응하고 향후 탄화수소 수출·수익을 보장하기 위한 경제 다각화에 나섰는데, 아드난 아민 IRENA 국장은 화석연료 수출 지역으로서 GCC의 이러한 움직임은 세계 에너지 역학의 긍정적 변화와 진정한 에너지 전환을 보여주는 좋은 신호라며 반겼다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 걸프협력회의(GCC) 회원국들은 1월 12~19일 '2019 아부다비 지속가능성주간'을 맞아 새로운 에너지 동력으로서 재생에너지 발전 계획을 발표했다. [환경일보] 재생에너지가 걸프협력회의(GCC) 회원국들에도 가장 경쟁력 있는 형태의 에너지원이 되고 있다. 국제재생에너지기구(IRENA)가 15일 발표한 보고서에 따르면 걸프 지역은 풍부한 자원과 강력한 프레임워크로 태양광 PV 가격은 1kWh당 3센트 미만으로, 송전가능 집중형 태양열발전(CSP)은 1kWh당 7.3센트로 하락해 천연가스 비용을 하회했다. GCC 회원국들은 지역 에너지 수요 급증에 대응하고 향후 탄화수소 수출·수익을 보장하기 위해 경제를 다각화하려는 움직임을 보이고 있다. 1월 12일부터 19일까지 아부다비에서 열리는 '2019 아부다비 지속가능성 주간(Abu Dhabi Sustainability Week)'에서는 2030년까지 22만 개 이상의 새로운 일자리 창출과 지역 전력 부문에서 354mboe(원유환산배럴) 이상의 석유 절감, 2020년에는 전력 부문의 이산화탄소 배출량 22% 감축 및 물 회수량 17% 절감 목표가 발표됐다. 아드난 아민 IRENA 국장은 "화석연료 수출 지역으로서 GCC의 이러한 결정적인 움직임은 전 세계 투자자들과 에너지 공동체에 세계 에너지 역학의 변화와 진정한 에너지 전환을 보여주는 신호"라고 반겼다. 수하일 알 마즈루웨이 UAE 에너지장관은 UAE가 에너지 믹스를 다양화하려는 노력을 기울이고 있다고 밝히며 "장기적 경제 성장과 지속가능발전목표의 핵심"이라고 표현했다. 그는 또한 "인구 증가와 경제 확대를 위한 에너지 발전 용량 확보에 있어 재생에너지는 저탄소 발전의 중심축이 될 것"이라고 언급했다. 2017년 말 기준, 걸프 지역은 146기가와트(GW)의 설치 전력 보유 용량 중 867메가와트(MW)가 재생에너지였으며, 이 중 약 68%가 UAE가 보유한 것이었다. 이는 2014년에 비해 4배나 증가한 것이었다. UAE 다음으로는 사우디아라비아가 16%, 쿠웨이트가 9%의 보유량을 지니고 있다. GCC 회원국들은 재생에너지 보급 가속화를 목표로 국가별 목표를 추진하고 있으며, 현재 계획에 따르면 2020년대 초까지 총 7GW의 새로운 재생에너지 발전용량을 확보할 예정이다. * 자료출처 : IRENA https://www.irena.org/newsroom/pressreleases/2019/Jan/Renewable-Energy-the-Most-Competitive-Source-of-New-Power-Generation-in-GCC

요약

위장폐업이란 노동조합을 와해시키기 위한 수단으로서 사업체를 해산하고 조합원을 전원 해고한 다음 새로운 사업체를 설립하는 등의 방법으로 행해지는 것으로서, 위 사례 농업협동조합은 해산에 있어서 노동조합을 와해시킬 목적이 있었다고 하더라도 구 지역 농업협동조합과 신 지역 농업협동조합이 동일한 사업체라고 단정하기 어렵기에 위장폐업에 해당하지 않는다고 한 사례이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: ［1］ 위장폐업이란 사업주가 진실한 사업폐지의 의사는 없이 다만, 근로자들이 노동조합을 결성하려고 하는 것에 대응하거나 노동조합의 활동을 혐오하여 노동조합을 와해시키기 위한 수단으로서 사업체를 해산하고 조합원을 전원 해고한 다음 새로운 사업체를 설립하는 등의 방법으로 사업체의 실체가 존속하면서 조합원을 배제한 채 사업 활동을 계속하는 경우를 말한다고 할 것으로서 위장폐업에 의하여 근로자를 해고하는 것은 부당노동행위 및 부당해고에 해당한다. ［2］ 조합원들의 결의와 농림부장관의 인가로 지역 농업협동조합이 해산된 지 약 3개월 만에 위 지역 농업협동조합이 소재했던 지역에 새로운 지역 농업협동조합이 설립된 사안에서, 구 지역 농업협동조합의 해산에 있어서 노동조합을 와해시킬 목적이 있었다고 하더라도 구 지역 농업협동조합과 신 지역 농업협동조합이 동일한 사업체라고 단정하기 어렵다는 이유로, 구 지역 농업협동조합의 해산이 부당노동행위인 위장폐업에 해당하지 않는다고 한 사례. ［3］ 사용자가 그 경영의 사업체 전부를 폐업하고 이에 따라 그 소속 근로자 전원과의 근로관계를 종료시키는 것은 원칙적으로 기업 경영의 자유에 속하는 것이고, 근로자를 해고한 사용자가 사업장을 실질적으로 폐업하여 근로자들이 복귀할 사업장이 없어졌다면 사업체의 존속을 전제로 하는 근로계약관계 역시 유효하게 종료되는 것이어서 복직을 명하는 구제명령이 내려진다고 하더라도 그 실현이 객관적으로 불가능하게 되어 구제이익이 없다.

요약

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사람과

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 학문을 가르치는 <MASK> 배우는 사람은 서로를 존중해야 한다.

MASK_예측

스페인 프로축구 프리메라리가에서 발렌시아에서 뛰고 있는 이강인이 데뷔골을 터트려 기뻐하면서도 정작 팀은 3-3 무승부 경기를 펼쳐 아쉬움을 전했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 헤타페전 전반 39분 “발렌시아 최연소 외국인이자 아시아인 첫골 ” 뉴시스 26일(한국시간) 스페인 발렌시아의 캄프 데 메스타야에서 벌어진 헤타페와의 2019~2020시즌 프리메라리가 6라운드에서 선발 출전해 스페인 프로축구 프리메라리가에서 18세 나이에 데뷔골을 터뜨린 이강인(18·발렌시아)이 기뻐하고 있다. 발렌시아 홈페이지 뉴시스 스페인 프로축구 프리메라리가에서 18세 나이에 데뷔골을 터뜨린 이강인(18·발렌시아)이 골에는 기쁨을 표하면서도 팀이 승리하지 못해 아쉬워했다. 이강인은 26일(한국시간) 스페인 발렌시아의 캄프 데 메스타야에서 벌어진 헤타페와의 2019~2020시즌 프리메라리가 6라운드에서 선발 출전해 2-1로 앞선 전반 39분 골맛을 봤다. 고대했던 데뷔골이다. 이강인은 자신의 득점 외에 나머지 2골에도 관여하며 인상적인 활약을 펼쳤다. 그러나 발렌시아는 6골을 주고받는 난타전 끝에 3-3 무승부를 기록했다. 1승3무2패(승점 6)로 20개 구단 중 13위에 처져 있다. 이강인은 구단과의 인터뷰에서 “상대는 준비가 잘 된 강팀이었다. 선취골을 줬지만 잘 대응해 앞서면서 전반을 마칠 수 있었다”면서도 “조금 더 집중했어야 한다”고 했다. 발렌시아는 3-1로 앞서며 전반을 마쳤지만 후반에 내리 2골을 허용했다. 이강인은 “나는 경기에 나올 때마다 팀에 기여하기 위해서, 승점 3점을 따기 위해서 노력한다”며 “골을 넣어 도움이 돼 기쁘지만 목표로 했던 승점 3점을 가져오지 못해 아쉽다”고 했다. 프리메라리가 데뷔골을 터뜨린 이강인을 두고 스페인 언론도 관심을 보였다. 스페인 아스는 “이강인은 발렌시아 공식 경기에서 골을 넣은 최연소 외국 선수이자 첫 번째 아시아인이 됐다”고 소개했다. 아스는 이강인이 득점 후 환호하는 사진과 함께 “이강인은 팀의 세 번째 골을 터뜨렸다. 만 18세218일만에 공식 경기에서 골을 기록했다”고 전달했다. 발렌시아 홈페이지도 비로소 알을 깬 유망주의 모습에 반색하는 분위기다. 발렌시아는 “이강인이 엄청난 잠재력을 보여줬다”고 칭찬했다. 득점 상황을 상세히 설명한 발렌시아는 “이강인은 구단 역사상 세 번째로 어린 라리가 득점자가 됐다. 팀 동료인 페란 토레스를 추월했다”고 덧붙였다. 축구 통계전문매체 후스코어드닷컴은 이강인에게 평점 7.3점을 부여했다. 공격수 호드리고 모레노와 함께 팀내 두 번째로 높은 평점이다. 평점 1위는 멀티골을 넣은 고메스(8.1점)에게 돌아갔다. 발렌시아는 28일 오후 8시 아틀레틱 클루브와 리그 7라운드를 치른다. 뉴시스

요약

지하수(온천공) 개발과 관계된 지하수 영향조사는 현재 지하수 이용·개발에 무게중심을 두고 있기 때문에, 지하수 개발로 인한 영향이 적절하게 예측되지 않을 수 있다. 즉, 지하수 영향조사의 목적이 적정 양수량을 확보하여 지하수 개발을 도모하는 것이므로, 적정 양수량이 매우 작거나 영향반경이 넓게 산정되어 관정 개발이 불가한 경우에도 시추공을 폐공 처리하고 개발 목적이 수립될 때까지 관정 굴착을 반복하여 수행할 수 있다. 따라서 환경영향평가가 지하수 영향조사의 보고서를 인용하기 때문에 지하수 개발에 의한 영향이 없을 것으로 예측 된 경우에도, 사업에 의한 악영향은 물론 과도한 양수에 의한 영향이 발생할 가능성이 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 지하수 개발사업의 환경영향평가 개선을 위한 기초연구 요약문: 환경영향평가가 인용하는 지하수 영향조사 보고서는 지하수 이용·개발을 중시해 지하수 개발로 인한 환경 영향이 예측되지 않을 수 있고, 예측된 것과 다르게 악영향이 발생할 수도 있다.

요약전_문장예측

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또한, 분신 데이터에 관한 부정을 방지하면서, 서버 시스템의 처리 부하 등을 경감한다는 기술 과제의 달성이 불충분하였다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 근래, 네트워크를 통하여 서버 시스템과 게임 장치를 통신 접속하여, 네트워크를 이용한 게임(이하, 적절히, 네트워크 게임이라고 부른다)을 즐길 수 있는 게임 장치가 각광을 받고 있다.이와 같은 네트워크 게임 대응의 게임 장치에서는, 이른바 분신(分身) 데이터(고스트 데이터)라고 불리는 플레이 데이터를 이용한 분신 대전(對戰)이 준비되어 있다. 이 분신 대전(고스트 대전)에서는, 분신 데이터에 의해 제어되는 컴퓨터 제어 이동체와, 플레이어가 조작하는 플레이어 제어 이동체와의 사이에서, 레이스 게임 등의 대전 게임을 행한다. 이와 같은 분신 대전을 실현하는 게임 장치의 종래 기술로서는, 예를 들면 특허 문헌 1, 2, 3에 개시된 기술이 있다.예를 들면 특허 문헌 3의 종래 기술에서는, 각 코스마다, 그 코스를 가장 빨리 달린 플레이어에 대해 왕관이 부여된다. 그리고, 다른 플레이어는, 그 왕관을 소지하는 플레이어에 도전하여, 대전 게임을 즐긴다. 구체적으로는, 왕관을 소지하는 플레이어의 분신 데이터로 제어되는 고스트카와, 자신이 조작하는 플레이어카로 레이스 게임을 행하여, 승패를 겨룬다.그러나, 종래의 분신 대전에서는, 대전에 시간적인 요소가 적고, 플레이어가 반복하여 도전 플레이를 유발하는 요소가 약하였다. 또한, 실력에 자신이 있는 마니아용의 분신 대전을 실현하기가 어려웠다.

마지막_문장예측

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그러나 유감스럽게도 한국 사회의 현실은 이러한 위험천만한 이적행위에 대해 단호하게 대응할만한 법적 장치와 정부의 대응이 미비하다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근 들어 북한의 적화통일을 위한 대남 심리전이 위험수위를 넘고 있다. 북한은 주로 종교적 신념으로 선의를 베풀 준비가 되어 있는 기독교 단체 혹은 친북 성향의 사회단체를 중심으로 남남갈등을 유도하는 선동을 일삼고 있다. 그들은 현재 악화 일로를 걷고 있는 남북관계에 대해서도 그 책임이 천안함 사건이나 연평도 불법 포격을 했던 자신들에게 있는 것이 아니라 외세와 야합해 군사훈련과 심리전을 광란적으로 벌여 이 땅에서 기어이 전쟁을 일으켜 보려고 획책하고 있는 남측의 호전세력에 전적으로 있다는 식의 주장을 하고 있다. 한편 연평도 포격 사건 후 한반도에 언제 전쟁이 터질지 모르는 극단적 위기가 오고 있다며 불안을 조장하기도 한다. 이것은 적화 통일을 염두에 둔 계산된 발언일 수도 있다. 더 큰 문제는 이러한 북한의 주장을 옹호하고 확산시키는 역할을 하는 종북세력이 존재한다는 것이다. 더구나 대중에게 큰 영향력을 미치는 일부 정치인들이 어처구니없는 북측의 주장을 되풀이하는 모습을 보면 우리 사회가 지나치게 관용적인 것은 아닌가 하는 의구심이 든다. 왜냐하면 이는 북한의 대남 심리전을 도와주는 사실상 이적(利敵)행위에 해당하기 때문이다. 시대를 불문하고 이적행위를 한 자에 대한 처벌은 가장 강력한 것이었다. 그것은 국가의 존속이라고 하는 국민 모두의 최우선의 목표와 가치를 해하는 중대한 범죄행위에 해당하기 때문에 그러하다.

마지막_문장예측

맥키스컴퍼니는 3000만 원을 투자해 충남 당진시 고대면에 위치한 삼선산수목원 일원에 연장 1.3㎞ 규모로 황톳길을 조성하기로 당진시청 접견실에서 당진시장과 업무 협햑을 체결했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: [당진]㈜맥키스컴퍼니(회장 조웅래)가 3000만 원을 투자해 충남 당진시 고대면에 위치한 삼선산수목원에 황톳길을 조성한다. 조웅래 회장과 김홍장 시장은 18일 당진시청 접견실에서 삼선산수목원에 황톳길 조성을 위한 업무협약을 체결했다. 협약에 앞서 맥키스컴퍼니 관계자들은 지난 8월 황톳길 조성을 위해 삼선산수목원을 방문해 현장을 점검한 바 있다. 협약 이후 맥키스컴퍼니는 오는 5월 개통을 목표로 삼선산수목원 일원에 연장 1.3㎞ 규모로 황톳길을 조성할 계획이다. 황톳길이 조성되는 삼선산수목원은 개원 첫 해였던 2017년부터 올해 2월까지 누적 탐방객이 17만2199명을 기록하며 당진시민들의 휴식공간으로 자리매김 했다. 탐방객이 꾸준히 이어지는 동안 당진시는 수목원 내에 물놀이장 등 다양한 시설을 확충하는 등 시민들의 이용 편의를 위해 다양한 노력을 기울여 왔다. 시 관계자는 "이번 협약에 따라 삼선산수목원 황톳길 조성사업이 원활하게 추진 될 수 있도록 행정적 지원에 최선을 다할 것"이라며 "지역사회 발전을 위해 사회적 책임을 다하는데 노력하고 계신 ㈜맥키스컴퍼니 임직원 여러분들께 진심으로 감사드린다"고 말했다. 한편 국내에는 대전 계족산 황톳길이 맨발로 걷기 좋은 곳으로 알려져 있으며, 특히 맨발걷기는 2017년 KBS 생로병사 프로그램에도 소개될 정도로 건강에 큰 도움이 된다. 차진영 기자

요약

도로공사 이강래 사장의 최근 대법원 판결이 난 요금수납원 고용문제에 대한 브리핑 내용에 불만을 품은 한국도로공사 톨게이트 요금 수납원 250여명은 9일 도로공사의 직접 고용을 요구하며 경북 김천 도로공사 본사를 점거해 농성에 돌입했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 한국도로공사 김천 본사 로비에서 톨케이트 요금수납원들이 진입하면서 직원들과 충돌하면서 어지럽혀져 있다. 도로공사 제공 한국도로공사 톨게이트 요금 수납원 250여명이 9일 도로공사의 직접 고용을 요구하며 경북 김천 도로공사 본사를 점거해 농성에 들어갔다. 이날은 도로공사 이강래 사장이 정부세종청사를 찾아 최근 대법원 판결이 난 요금수납원의 고용문제에 대해 브리핑을 가졌는데 이 사장의 브리핑 내용에 대해 불만을 품은 노조원들이 점거 농성에 들어간 것이다. 노조원들은 이날 오후 4시 30분께 “수납원을 직접 고용하라”며 도로공사 1층 로비로 진입해 직원들과 충돌했고 양측 모두 10여명이 찰과상을 입기도 했다. 이 가운데 3명은 병원으로 옮겨져 치료받고 있다. 한국도로공사는 이날 정부세종청사에서 가진 브리핑에서 대법원 판결로 도로공사가 고용해야 할 745명의 요금 수납원에 대해 이달 말까지 직접고용 또는 자회사 전환 대상자를 확정한 뒤 10월부터 현장배치 후 근무를 시작할 것이라고 밝혔다. 하지만 수납원 노조는 “1·2심 소송이 진행 중인 1116명의 수납원도 대법원 확정판결을 받은 745명과 같이 직접 고용해야 한다”고 주장했다. 그러나 도로공사는 현재 근로자 지위를 두고 1·2심 재판이 진행 중인 요금수납원 1116명은 개별적 특성에 차이가 있어 이번 조치를 적용하지 않고 사법부 최종 판단을 지켜보기로 했다. 이강래 사장은 “노조는 대법원 판결결과를 하급심에도 똑같이 확대 적용해달라고 요구하지만 이 점에 대해 확답을 드릴 수가 없다. 개별적 특성과 소송의 성격 등으로 1·2심 인원은 법적절차에 의해 진행하는 것이 타당하다”고 말했다. 고속도로 톨게이트에서 요금을 수납하는 수납원은 과거 도로공사의 비정규직 기간제로 근무했으나 이명박 정부 때인 2009년 전원 외주사 직원으로 전환됐다. 이에 대해 대법원은 최근 이들이 도로공사의 보고와 지시, 업무 감독을 받고 일했기 때문에 도로공사 근로자로서의 지위를 인정했다. 이에 따라 도로공사는 이들을 고용해야 할 의무가 생겼다. 한편 이날 3개 노총 소속인 수납원들은 1층 로비에서 사장과의 면담을 요구하며 시위 중에 있고 20여명은 20층 사장실 입구 복도에서 농성하고 있다. 천정기 민주노총 조직실장은 “이강래 사장이 노조와 협의 없이 일방적인 발표를 했다. 직접 고용과 관련해 이 사장과의 면담을 요구한다”고 밝혔다. 김덕준 기자 [email protected] ▶ 네이버에서 부산일보 구독하기 클릭! ▶ 부산일보 구독하고 스타벅스 Get 하자! ▶ 부산일보 홈 바로가기

요약

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전자정보기술의 발전에 따라, 스마트폰과 같은 휴대가 용이한 모바일 단말기를 이용하여 주변상황을 실시간으로 반영함으로써, 실감나면서도 유익한 정보를 제공하는 다양한 형태의 증강현실 어플리케이션(AR Application) 프로그램 및 증강현실 서비스가 제안되고 있다.도 1a 및 도 1b를 참조하면, 종래 모바일 단말기의 증강현실 서비스는 사용자가 자신이 소지한 모바일 단말기(1)를 통해 주변의 상점(4)등에 설치된 간판(5)을 피사체로서 촬영하면 영상인식기술에 기반한 식별수단에 의해 해당 상점(4)을 식별하고, 화면(2)상에 간판(5)을 증강(6)하여 표시하며, 해당 상점의 주요 상품, 쿠폰, 이벤트 및 마케팅 등, 상점과 관련된 다양한 연관정보(8)를 제공한다. 이러한 증강현실 어플리케이션 프로그램에서 성능을 좌우하는 핵심기술은 스마트폰으로 간판을 찍었을 때, 해당 간판(5)을 정확 및 신속하게 인식하는 기술이라 할 수 있다.특히, 종래기술에서는 주변의 상점(4)들을 인식하기 위해, 정보제공의 대상이 되는 모든 상점의 간판(5)들을 촬영된 이미지 파일들을 서버에 미리 저장 해두고, 사용자가 찍은 간판 영상을 질의 이미지(Query image)라고 하면, 질의 이미지를 서버에 저장된 다수의 참조 이미지(Reference image)들과 비교하여 가장 높은 유사도를 갖는 참조 이미지를 찾음으로써 해당 간판(5) 및 상점(4)을 인식하게 되며, 인식된 상점(4)의 연관정보(8)를 모바일 단말기(1)의 화면(2)에 증강시켜 사용자에게 제공하게 된다.전술한 방식에 의하면, 간판을 인식하기 위해, 각 상점마다 간판에 대한 하나의 이미지를 참조 이미지로 이용하거나, 또는 복수의 상점에 대한 간판들이 하나의 이미지에 함께 포함된 참조 이미지를 이용하게 된다. 따라서, 종래 기술에 따른 증강현실 서비스에서는 상점마다 간판에 대한 하나의 이미지를 참조 이미지로 이용함에 따라, 그 참조 이미지가 생성될 때의 환경과 질의 이미지가 생성될 때의 주변환경이 다른 경우, 영상인식의 정확도가 매우 낮아지게 되는 문제점이 있다.일 예로서, 특정 상점은 화창한 날씨의 환경에서 찍은 간판에 대한 이미지가 참조 이미지로 등록되었다고 하면, 눈이나 비가 오거나 또는 야간에 촬영을 통해 질의 이미지로 영상인식을 시도할 경우, 실패할 확률이 현저하게 높아지게 된다.전술한 바와 같이, 종래 기술에 따른 증강현실 서비스에서는 피사체인 각 상점의 간판이 한 장의 참조 이미지로 등록됨에 따라, 날씨, 조명 및 시간 등의 주변환경에 따라 영상인식의 정확도가 상이하게 되며, 이는 정상적인 서비스를 제공하는 데 부정적인 영향을 주게 된다.

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또한 각 대학의 운영 현황을 분석하여 개선 방향성을 마련하는 연구(심미자, 2012; 김경이, 2013; 홍선영, 전영미, 2013; 조형정 외, 2009)가 주를 이루며 조금씩 증가하고 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 급변하는 사회에 따른 대학교육의 경쟁력 확보를 위해 각 대학들은 교수역량(teaching competency) 강화에 다각적인 노력을 경주해 오고 있다. 대표적으로 각 대학에서는 2000년을 전후하여 교수학습센터(Center for Teaching and Learning, 이하 CTL)의 기능과 역할을 확충함으로써 교수(teaching)와 학습의 실제를 개선하고자 노력하고 있다(조형정 외, 2009). 최근에는 정부에서도 ‘학부교육 선도대학 육성사업(ACE)’, ‘대학 자율역량강화 지원사업(ACE+)’, ‘교육역량강화 지원사업’ 등으로 대학교육의 경쟁력 강화를 지원하고 있다. 특히 대학교육의 성과가 교수·학습과정과 밀접한 관련을 맺고 있다는 연구들이 수행되면서 교수역량강화를 위한 수업컨설팅이 대학에서 중요한 교수지원 프로그램으로 대두되고 있다(이길재, 이정미, 2015). 수업컨설팅은 교육의 질 향상을 위해 대학에서 주목받는 프로그램으로 교수자의 수업전문성 향상을 위해 컨설턴트와 교수자가 협력적으로 문제를 해결하는 체제적 접근방법(systems aproach)이다(유정아, 2009; 이상수, 2010). 대학 수업컨설팅이 도입된 2001년 이래 현재까지 대학교육에서의 수업컨설팅과 관련된 선행연구로는 주로 각 대학의 CTL을 주축으로 진행된 사례들로 수업컨설팅의 중요성과 효과성을 검증하는 연구들(유정아, 2009; 홍성연, 2010; 민혜리, 윤희정, 2012; 장선영, 2017; 정한호, 2012)이 이루어졌다.

마지막_문장예측

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MASK_예측

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상대적으로 최대 주주는 경영자를 견제하기 보다는 소액주주의 이익을 침해하더라도 개인의 사적이익을 추구하는 의사결정을 하게 되고 결국 정보 불균형을 완화하기 위한 정보공시에는 관심을 갖지 않게 된다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 기업의 주주는 주체별로 외국인주주, 기관투자자, 개인주주로 구분되며, 주식 보유량에 따라 최대 주주와 소액주주로 나뉜다. 여기서 소액의 개인투자자들은 최대 주주에 비해 정보처리나 습득 면에서 열등한 정보투자자로 취급되며, 외국인투자자의 경우 국내 투자자에 비하여 사적 정보의 우위를 갖고 있지 않다. 그러나 1992년 자본시장 개방 이후 외국인투자자 지분은 꾸준히 증가되어 왔으며, 최근에는 기업의 지분구성에서 적지 않은 비중을 차지하고 있다. 외국인 투자자와 같은 외부 주주는 자신의 부를 위하여 경영자를 효율적으로 통제하려 하거나 기업의 정보를 적극적으로 습득하여 경영의사결정에 참여하고자 노력한다. 반면 최대 주주는 자신의 통제력을 사용하여 개인적 효용을 극대화하려는 유인을 가지므로 결국 소액주주의 이익을 침해하게 된다. 이러한 외국인 주주와 최대 주주 간의 입장 차이는 기업 내부와 외부간 정보불 균형(information asymmetry)정도에도 영향을 미치게 된다. 외국인 투자자는 기업 외부에서 스스로 정보를 습득해야 하는 정보 열위자의 입장이므로 기업에게 정보공개에 대한 요구를 많이 할 수 있다.

마지막_문장예측

부동산교육 브랜드 랜드프로가 독학 수험생들의 합격지원을 위해 공인중개사 인강 패키지 2020 VIP연회원반 평생합격보장반을 30% 특별할인으로 지원하는 '새출발응원 이벤트'를 12월 5일(목)까지 실시하고 '2020 VIP연회원반', '평생합격보장반' 모두 20%할인 해택으로 시험과목별 4명 이상, 총 32명의 공인중개사 합격 전문 교수진의 강의를 수강할 수 있다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 부동산교육 브랜드 랜드프로가 공인중개사 인강 패키지 ▲2020 VIP연회원반 ▲ 평생합격보장반을 30% 특별할인으로 지원하는 '새출발응원 이벤트'를 12월 5일(목)까지 실시한다. 랜드프로 새출발응원 이벤트는 공인중개사 시험준비에 나선 독학 수험생들의 공인중개사 합격 지원을 위해 마련되었다. 20% 특별할인 혜택을 제공하는 공인중개사 인강 패키지 '2020 VIP연회원반', '평생합격보장반' 모두 시험과목별 4명 이상, 총 32명의 공인중개사 합격 전문 교수진의 강의를 수강할 수 있다. 먼저 '2020 VIP연회원반' 패키지는 공인중개사 동차합격률 75%를 자랑하는 합격 시스템으로 구성돼 있다. 본 패키지는 2020년 제31회 공인중개사 자격증 시험일정까지 최신 정규강의 및 핵심특강을 수강할 수 있으며, 수험생은 개인의 시험공부방법이나 계획 등에 따라 1+2차, 1차, 2차 VIP 연회원반 중 선택할 수 있다. '평생합격보장반' 패키지는 단 한번의 등록으로 부동산자격증 공인중개사 시험에 합격할 때까지 매년 전 시험과목 최신강의를 평생 무제한으로 수강할 수 있다. 수험생은 매년 시험일정에 맞춰 시험에 응시한 후 수강연장 기간 내 수험번호와 응시확인서 사본을 함께 제출하면 수강기간을 1년씩 연장해 강의를 수강할 수 있다. 이에 해당 패키지는 장기적인 시험공부방법으로 시험준비에 나선 수험생이나 불합격을 대비하고자 하는 독학 수험생 등에게 추천된다. 아울러 랜드프로는 공인중개사 자격증 인강 패키지를 신청한 수강생 모두에게 2020 정규강의 전 시험과목 교재 총 16권을 무료로 제공한다. 교재는 2020년 1,2차 입문서 2권+기본서 6권+핵심요약집 2권+문제집 6권으로 구성돼 있다. 평생합격보장반 패키지 신청자는 '2020년 1,2차 교재 모두 수령' 또는 '2020년 1차 교재·2021년 2차 교재 수령' 중 선택해서 받을 수 있다. 이와 더불어 PC/모바일/MP3 무료수강, 전국 모의고사 8회분 무료 응시, 부동산실무 강의 무료수강 혜택도 전부 무료로 제공된다. 랜드프로 관계자는 "공인중개사 시험준비 중인 모든 수험생들의 합격을 응원하기 위해 마련된 이벤트인만큼, 이번 기회에 더욱 경제적이고 효율적으로 시험준비에 나서 합격의 기쁨을 맛보기를 바란다"고 응원했다.

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카메라를

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 전자 부품으로 대표되는 소형 워크의 반송 형태로서, 복수의 워크를 트레이 상에 올려놓고 일괄하여 반송하는 반송 형태가 알려져 있다. 이러한 반송 형태를 채용한 시스템에서는, 워크에 대한 처리는 예를 들어 트레이로부터 하나씩 워크를 취출하여 행해진다. 처리 후에는 원래 위치로 되돌리거나 다른 트레이 상에 처리 완료된 워크로서 놓인다. 이러한 시스템에서는, 트레이 상의 위치와 워크의 관계나 트레이 상의 각 안착 위치에서의 워크 유무를 관리하는 것이 필요한 경우가 많다. 그래서, 트레이를 촬영하고 그 화상 데이터로부터 워크의 안착 상태를 특정하는 시스템이 제안되어 있다. 예를 들어, 특허문헌 1에는 특정의 영역에서 트레이 전체를 일괄하여 촬영 가능한 <MASK> 채용한 시스템이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 2에는 트레이의 반송 라인마다 마련한 촬영 장치로 트레이를 촬영하는 시스템이 개시되어 있다.

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제목: 문 대통령, 대구 3대 공약 반드시 지켜야 문 대통령이 대구의 로봇산업을 집중적으로 육성할 것을 언급했으며 정부 측에서 3대 국가 프로젝트에 대한 조치가 이루어져야 한다고 전했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 대구지역의 차세대 주력 업종인 로봇산업 육성에 청신호가 켜졌다. 지난 22일 대구를 방문한 문재인 대통령이 로봇산업 육성 전략보고회에서 “대구시가 미래 신성장 산업으로 선정한 물, 의료, 에너지, 미래형 자동차, 스마트시티 산업은 로봇산업과 접목될 때 시너지가 더 커질 수 있다”며 “대구가 로봇산업을 통해 제조업의 중심지로 부활할 것”이라고 말했다. 로봇산업클러스터가 있는 대구로서는 한껏 기대 되는 대목이다. 로봇산업은 지능형로봇 완성품이나 로봇부품을 제조·판매·서비스하는 산업이다. 로봇산업의 특징은 지능형 로봇자체의 메카트로닉스의 속성상, 자동차산업과 같은 기계 산업, PC나 반도체산업과 같은 IT산업의 특징 모두를 갖췄다. 로봇산업은 IT기술을 주축으로 하되, IT와 MT가 융합된 산업이다. 특히 로봇산업은 인공지능(AI), 자율주행차, 드론과 함께 4차산업혁명의 선도산업으로서 반도체를 대체할 신성장동력으로 주목받고 있다. 문 대통령은 이날 “(대구는) 근대화를 이끌어온 힘으로 미래 신산업의 중심도시가 될 것”이라며 “대구의 꿈을 정부가 적극 지원하겠다”고 밝혔다. “로봇산업을 통해 대구가 제조업의 중심지로 부활할 것”이라고 말했다. 대구시는 오는 2024년까지 사업비 3천억 원을 들여 로봇혁신클러스터도 조성할 계획이다. 현재 대구의 로봇기업은 161개로 비수도권 최다 기반을 구축하고 있다. 이날 보고회에서 성윤모 산업통상자원부 장관은 제조로봇 산업과 수요산업 동반 성장, 돌봄·물류·웨어러블·의료 등 4대 서비스로봇 분야 집중육성, 로봇산업 생태계 강화 등의 내용을 담은 국가 로봇산업 발전방안을 제시했다. 또 2023년까지 20개 스타로봇기업(연매출 1천억 원 이상)을 육성하고 5조7천억 원(2018년 기준)인 국내 로봇산업 규모를 15조 원으로 확대해 나간다는 목표를 세워두고 있다. 오는 2024년까지 사업비 3천억 원을 들여 로봇혁신클러스터를 조성할 계획인 대구시로서는 이보다 더 좋을 수가 없다. 문 대통령은 이날 대선공약인 통합신공항, 물산업, 로봇산업 등 3대 국가 프로젝트를 모두 언급했다. 초미의 관심사인 이들 프로젝트에 대해 ‘지원’과 ‘육성’이라는 표현을 썼다. 대구로서는 매우 고무적이다. 그러나 내년 총선을 의식한 지역순방에 불과할 뿐이라고 평가절하하는 분위기가 있다. 따라서 정부는 로봇산업 등 3대 프로젝트의 후속조치를 서둘러야 할 것이다.

제목생성_및_요약

경기도의회가 지난 7월 공공기관에 ‘성평등위원회’를 설치할 수 있도록 개정한 성평등 조례에 대해 기독교단체를 중심으로 해당 조례가 성소수자를 옹호하는 것이라며 규탄집회를 여는 등 반발이 계속되자 인권시민단체가 "혐오와 차별은 폭력"이라며 반대행위 중단을 요구하고 나섰다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 인권시민단체, 일부 혐오 선동에 대응할 단체 출범 경기도내 기독교단체를 중심으로 지난 7월 개정된 ‘경기도 성평등 기본조례’에 대한 반발이 계속되자 인권시민단체가 "혐오와 차별은 폭력"이라며 반대행위 중단을 요구하고 나섰다. 경기시민사회단체연대회의, 경기여성단체연합, 경기여성연대, 경기지역이주노동자공동대책위원회 등은 10일 도의회 평화의소녀상 앞에서 기자회견을 열고 "폭력의 행동을 중단해야 한다"고 주장했다. 이들은 "혐오세력의 말과 행동이 도를 넘고 있고 전국 각 지역에 ‘인권’, ‘평등’이라는 단어가 포함된 모든 조례가 공격받고 있다"며 "경기도 성평등 조례 개정 과정에 몰려들어 우리 사회가 쌓아온 인권제도를 뒤로 돌리려 안간힘을 쓰고 있다"고 말했다. 그러면서 "저들의 차별과 혐오를 멈추게 해야 한다. 모든 사람이 ‘자기 자신’이라는 이유로 차별과 혐오를 경험하지 않고 존엄을 지키며 살아갈 수 있는 세상을 함께 만들자"고 목소리를 높였다. 이들은 ‘차별과 혐오 없는 평등한 경기도만들기 도민행동’을 이날 출범, 향후 도 성평등 조례 등을 비롯한 인권 및 성평등 관련 조례에 대한 반발 여론에 대응해 나가기로 했다. 한편, 도의회는 7월 공공기관에 ‘성평등위원회’를 설치할 수 있도록 성평등 조례를 개정했으나 기독교단체를 중심으로 한 ‘건강한 경기도 만들기 도민연합’ 등은 해당 조례가 성소수자를 옹호하는 것이라며 규탄집회를 여는 등 반발을 이어가고 있다. 남궁진 기자 [email protected] 기호일보, KIHOILBO

요약

2015년~2040년의 기간을 5년 단위로 구분하여 각 연령집단별 인구구성비를 살펴보았는데, 이는 각 연령집단의 구성비 변화를 더욱 명확하게 파악할 수 있다는 장점이 있다. 그림을 보면, 모든 기간에서 15~64세의 생산가능인구의 비율이 다른 인구집단비율보다 높게 형성되어 있으나 지속적으로 감소하는 모습을 보이는 반면, 2015년에 가장 작은 비중을 차지한 65세 이상 인구비율은 크게 높아질 것으로 예상되고 있다. 각 집단별로는 0~14세 인구비율은 2015년 13.9%에서 2040년 11.2%로 2.7% 포인트 감소하고, 15~64세 인구비율은 2015년 73.0%에서 2040년 56.5%로 16.5% 포인트 감소하는데, 65세 이상 인구비율은 2015년 13.1%에서 2040년 32.3%로 약 20% 포인트 증가할 것으로 예상되었다. 인구 고령화 흐름에 따라 65세 이상 인구비율만이 증가하며, 그 변화의 폭도 매우 크다는 데 주목할 필요가 있다(그림 1-3 참조).

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 인구구조 변화를 고려한 국민연금 재정추계 모형 개발을 위한 연구 요약문: 2015년-2040년을 5년 단위로 연령별 인구구성비를 보았는데 모든 기간에서 15-64세의 생산가능인구는 그 비율은 높으나 지속적으로 감소하였다. 그러나 2015년에 작은 비중이었던 65세 이상 인구비율은 앞으로 크게 높아질 것으로 예상된다.

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작업을

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이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 윈도우 글라스는 휴대폰, 태블릿PC(tablet personal computer), 스마트워치(smartwatch), 노트북(notebook) 컴퓨터 등과 같은 모바일(mobile) 디스플레이장치 또는 데스크탑(desktop) 컴퓨터, 평판TV 등과 같은 비모바일(non-mobile) 디스플레이장치에 사용되는 것으로서, 디스플레이장치에 의해 생성되는 이미지나 동영상은 윈도우 글라스를 통하여 외부로 제공된다. 이러한 윈도우 글라스는 단순한 평면 형태가 일반적이었으나 최근에는 전체적으로 완만한 곡면을 이루는 곡면TV는 물론 휴대폰 화면의 테두리 부위가 곡면을 이루도록 굽어진 제품도 출시되고 있다.이러한 곡면 성형은 일반적으로 평판 형태의 유리에 열과 압력을 가하는 방법으로 이루어지는데, 가열챔버 내부에 유리와 금형을 함께 넣어 가열할 경우 성형이 이루어지는 테두리 부위뿐만 아니라 금형 전체의 온도가 상승하게 되어 가열 효율이 저하됨은 물론 유리 전체 <MASK> 함께 상승함으로써 성형이 이루어질 필요가 없는 중앙의 평면 부위 표면에 미세한 변형(굴곡)이 발생하게 되는 문제점이 있다.주된 화면을 제시하는 유리의 평면 부위 표면에 미세한 굴곡이나 변형이 발생할 경우 화면이 왜곡되는 등 화질의 저하를 가져오게 되는 바 곡면 성형 후 평면 부위 표면의 폴리싱 작업이 별도로 수반되어 생산성을 저하시키는 문제점이 있다.[관련 선행기술문헌]등록특허 제10-1585633호공개특허 제10-2015-0046843호.

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제목: 학부모 10명 중 9명 "자녀 학습습관 불만족" 초등학생 학부모 10명 중 9명이 자녀의 학습습관이 제대로 잡혀있지 않다고 생각하며, 길러주고 싶은 학습습관은 학습시간에 학습에만 집중하는 습관으로 뽑았으며, 전문가들은 " 학습습관 형성에는 평균 10주가 걸리기 때문에 이 기간 자녀와 몇가지 규칙을 정해 이를 지켜나갈 수 있도록 독려하는 게 필요하다"고 말한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 초등학생 학부모 10명 중 9명이 자녀의 학습습관이 제대로 잡혀있지 않다고 생각하는 것으로 나타났다. 자녀에게 가장 길러주고 싶은 학습 습관은 '학습 시간에 학습에만 집중하는 습관'을 꼽았다. 전문가들은 학습습관 형성에는 평균 10주가 걸리기 때문에 이 기간 자녀와 몇가지 규칙을 정해 이를 지켜나갈 수 있도록 독려하는 게 필요하다고 조언한다. 스마트 홈 러닝 프로그램 '아이스크림 홈런'을 만든 아이스크림에듀의 지능정보기술연구소가 초등학생 자녀를 둔 학부모 1146명을 대상으로 '자기주도 학습 습관'에 대한 설문조사 결과를 2일 내놨다. [그래프 = 아이스크림에듀] 조사 결과, 자녀의 학습 습관을 점수로 매겨달라는 질문에 100점 만점을 준 학부모는 총 98명으로, 전체 응답자의 8.6%에 불과했다. 60점 미만의 미달점을 준 학부모는 총 125명으로 전체의 10.9%를 차지했다. 초등학생 때 꼭 잡아주고 싶은 학습 습관이 무엇인지 묻는 질문에 42.9%의 학부모들은 '학습 시간에는 학습에만 집중하는 습관'을 선택했다. △'계획한 학습은 꼭 다 끝내는 습관'(22.1%) △'틀린 문제는 반드시 오답노트로 풀어보는 습관'(17.5%) △'계획한 시간에 학습을 시작하는 습관'(13.7%) 등이 그 뒤를 이었다. 아이의 학습을 방해하는 가장 나쁜 학습 습관은 전체 응답자의 43.3%가 '문제를 꼼꼼히 읽지 않고 대충 푸는 습관'을 꼽았다. 이어 △'학습 시간에 한눈을 자주 팔고, 다른 생각을 많이 하는 습관'(23.6%) △'어려운 부분은 공부하지 않고 넘어가려고 하는 습관'(13.9%) '△즉흥적으로 혹은 나중에 몰아서 학습을 하는 습관'(6.5%) 등의 순으로 조사됐다. 조용상 지능정보기술연구소장은 "유럽사회심리학저널 연구에 따르면, 학습 습관이 형성되기 위해서는 평균 10주의 시간이 필요하다고 한다"며 "아이에게 올바른 자기주도적 학습 습관을 길러주기 위해서는 아이와 함께 몇 가지 학습 규칙을 정하고 아이가 10주 동안 그 규칙을 꾸준히 지켜나갈 수 있도록 독려하는 것이 필요하다"라고 조언했다.

제목생성_및_요약

수행 평가의 경우에는 다양한 형태의 정답이 나올 수 있고, 채점 과정에서 일관성 있는 채점 기준을 통해 문항 해결 과정에서 핵심적으로 포함해야 하는 내용들이 드러날 수 있는 합리적인 수준을 제안하고자 하였다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 초등학교급의 예시 평가 도구를 개발할 때 다음과 같은 개발 방향을 설정하였다. 첫째, 평가 준거 성취 기준이 상, 중, 하의 평가 기준으로 나뉠 때 학교 현장에서 예시 평가 도구를 통하여 평가 기준을 구분하는 데 도움이 될 수 있도록 하였다. 평가 준거 성취 기준으로 평가 기준에 따라서 평가 문항들을 3가지로 개발, 제시해 어떤 차이를 가지는지를 비교하여 보여줌으로써 현장 교사들의 평가 기준 적용에 대한 이해를 돕고자 하였다. 둘째, 평가 준거 성취 기준에 따른 다양한 평가 문항을 제시함으로써 평가 기준의 현장 활용도를 높이고자 하였다. 언어 기능별로 듣기, 말하기, 읽기, 쓰기 영역의 문항들을 각각 제시하거나 말하기와 쓰기, 읽기와 쓰기 영역 등의 2가지 이상의 기능이 통합된 문항들을 여러 가지로 제시함으로써 학교 현장에서의 다양한 적용을 위한 이해를 돕고자 하였다. 또한 선다형, 단답형, 서술형, 관찰과 면담 및 글쓰기와 역할극 등의 수행형 평가를 통해서 과정 평가도 함께 할 수 있도록 평가 기준의 여러 가지 활용의 예를 지시하였다. 셋째, 영역별 평가 도구를 개발할 때, 해당 영역의 능력을 집중적으로 평가할 수 있도록 관련 자료들을 조정하였다. 예를 들어 말하기 영역의 평가 도구에 읽기 자료가 많이 포함된 경우, 읽기 자료를 음성 언어 영역인 듣기 자료로 전환해서 제시할 수 있도록 하였다. 또한 쓰기 영역의 평가 문항을 해결하기 위하여 읽기 자료에 대한 이해가 우선되거나 필수적이지 않도록 문항을 수정하였다. 넷째, 채점 기준은 초등학교 군과 중학교 군이 연계가 되도록 하였고, 초등학교급 내에서도 3～4학년 군과 5～6학년 군이 연계가 되도록 개발 방향을 설정하였다.

마지막_문장예측

이상의 선행연구를 바탕으로, 본 연구에서는 학교생활적응 영역을 학습활동, 학교규칙 준수, 교우관계, 교사관계로 나누어 청소년의 학교생활적응을 고찰하고자 한다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 첫째, 학습활동은 학습방법, 학습정도, 그리고 학업 성취도를 포함하는 개념으로(임규혁, 1991), 학교생활적응과 학업성적과의 높은 상관관계는 지속적으로 보고되고 있다(문은식, 김충희, 2002). 둘째, 학교생활적응 수준과 학교 규칙 준수 수준 사이에는 부적 상관관계가 있는 것으로 확인되고 있다(이정윤, 이경아, 2004). 학교 적응에 어려움을 경험하고 있는 청소년은 학교의 교육적 가치와 규범, 질서 등과 대치되는 불균형 상태에 있다고 보고되며, 이들은 개인의 심리적 차원을 넘어 학교 규칙에 어긋나는 문제 행동을 일으키고 있다는 것이다(이경화, 손원경, 2005). 셋째, 학교적응 수준은 친구지지 수준과 정적 상관관계가 있다고 보고되고 있다(박정현, 이미숙, 2014). 특히, 긍정적 교우관계는 청소년들의 학교생활적응 실패와 부적 상관관계가 있다고 확인되었다(Ladd, 1990). 넷째, 교사와의 관계 친밀도 수준은 학교생활적응 긍정적 인식 수준과 높은 정적 상관관계가 있는 것으로 나타났다(박정현, 이미숙, 2014).

마지막_문장예측

지난달 28일 합덕읍 행정복지센터에서 열린 합덕읍 엄마순찰대 대장 이취임식은 표창 및 감사패 수여식과 재직기념패 전달, 임명장 전달 및 계급장 부착 등으로 진행됐으며, 김호정 대장이 취임해 값진 봉사를 해나갈 것임을 약속했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 합덕읍엄마순찰대 합덕읍엄마순찰대 대장 이취임식이 지난달 28일 합덕읍행정복지센터에서 진행된 가운데, 이민경 대장이 이임하고 김호정 대장이 취임했다. 이번 이취임식에서는 표창 및 감사패 수여식과 재직기념패 전달, 임명장 전달 및 계급장 부착, 케이크 컷팅식 등이 이뤄졌다. 이민경 이임대장은 “지난 2016년 최연소로 엄마순찰대장이 됐다”며 “취임한 지 벌써 2년이 지나 이임하는 입장이 되니 감개무량하다”고 말했다. 이어 “힘든 여건 속에서도 믿고 함께해준 임원들과 아무런 조건 없이 헌신과 사랑으로 묵묵히 봉사해준 대원들에게 사랑하고 존경한다는 말을 전한다”며 “앞으로도 엄마순찰대와 함께하며 발전을 위해 노력하겠다”고 덧붙였다. <임원명단> △대장: 김호정 △부대장: 이종옥, 김영옥 △사무국장: 오미혜 △사무차장: 정수연 △주간팀장: 서해연 △야간팀장: 김은영 △여중·고팀장: 서원숙 △서야중·고팀장: 김재하 취임인터뷰 김호정 신임대장 “값진 봉사 해나갈 것” 합덕읍엄마순찰대를 새롭게 이끌어 나갈 제6대 김호정 대장은 “부족한데도 불구하고 막중한 소임을 맡게 돼 영광스러우면서도 걱정이 앞선다”며 “전임 대장들이 잘 다져놓은 반석 위에 임원 및 대원들과 멋진 집을 지을 일이 남았다”고 말했다. 더불어 “허황된 포부를 열거하기보다는 더욱 값진 봉사를 하겠다고 약속한다”며 “또한 다소 작지만 아늑한 합덕읍엄마순찰대 사무실 개소와 함께 앞으로의 활동이 기대된다”고 전했다. 김예나 [email protected]

요약

정부의 부동산 시장 규제로 주택 시장이 영향을 받자 상대적으로 규제에서 자유로운 대체 수익형 부동산 상품에 관심이 뜨거워지면서 지식산업센터의 거래량도 덩달아 높아져 수익형 부동산 상품으로 부상하는 가운데 '테크트리 영통 지식산업센터'가 성황리에 분양 중이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 정부의 부동산 시장 규제로 주택 시장이 영향을 받자 상대적으로 규제에서 자유로운 대체 수익형 부동산 상품에 관심이 뜨겁다. 지식산업센터는 각종 세제 혜택 및 금융 혜택으로 다른 수익형 부동산 상품에 비해 부담이 적어 장기간 꾸준한 임대 수익에 대한 기대가 높게 나타난다. 지식산업센터 인기가 증가하면서 공급량도 상승 곡선을 그리고 있다. 관련 업계에 따르면 지난해 11월 말 기준 전국 지자체에서 신설 및 변경 승인을 받은 지식산업센터 수는 121개로 전년 93개 대비 30.1% 증가했다. 연도별 승인 건수를 보면 △2010년 57건 △2011년 37건 △2012년 36건 △2013년 39건 △2014년 37건 △2015년 65건 △2016년 82건 △2017년 93건 △2018년(11월 말 기준) 121건으로 나타났다. 지식산업센터의 거래량도 덩달아 높아지고 있다. 관련 업계에 따르면 2018년 말 기준 전국에 승인·등록된 지식산업센터 수가 1000개를 넘었을 것으로 추산된다. 이를 기반으로 지식산업센터 거래 건수를 추산할 경우 연간 1만~1만5000건에 달할 것이란 예측이 나온다. 이는 연간 오피스텔 거래 규모의 10%에 해당하는 양이다. 부동산 시장 규제로 지식산업센터가 대표 수익형 부동산 상품으로 부상하는 가운데 '테크트리 영통 지식산업센터'가 성황리에 분양 중이다. 테크트리 영통 지식산업센터는 경기도 수원시 영통구 신동 일원에 들어서며, 연면적 84,466.79㎡ 규모, 총 지하 3층~지상 15층 규모로 공급된다. 테크트리 영통 지식산업센터는 취득세 및 재산세 감면 등 다양한 금융 혜택을 제공한다. 초기 부담을 낮추는 10% 계약금과 중도금 무이자 대출은 물론 분양가의 최대 80%의 정책자금지원(※ 2019년 중소기업 정책자금 운용계획 기준이며, 개인 및 기업신용도에 따라 대출 비율 및 금리는 달라질 수 있음)은 물론 취득세 50% 감면, 재산세 37.5% 감면 등 다양한 세제 및 금융 혜택을 제공 받을 수 있다. (2022년 12월 31일까지, 중소기업에 한함, 지원시설제외) 테크트리 영통 지식산업센터는 업무 효율을 높여주는 다양한 특화 설계도 이목을 끈다. 지식산업센터에는 지상 1층~지상 6층까지 드라이브 인 시스템이 적용된다. 드라이브인 시스템은 사업장 입구에서 논스톱으로 편리하게 상·하차할 수 있어 원자재나 물류량이 많은 업체가 선호하는 시설이다. 광역교통망도 우수하다. 분당선 매탄권선역과 망포역이 가까워 이를 통해 서울 강남권으로 40분대, 분당까지 20분대에 도달할 수 있다. 2022년 상반기부터 수원∼왕십리역 전 구간으로 급행열차가 확대될 예정이라 지하철을 이용한 이동 시간은 더욱 단축될 전망이다. 기숙사 시설도 테크트리 영통 지식산업센터의 장점이다. 지식산업센터와 구분하여 별동으로 조성될 예정으로, 입주민의 주거 쾌적성 확보에 역점을 둔 지상 15층 규모 총 378실의 기숙사가 갖춰지며 단층형, 복층형 등 두 가지 타입의 최첨단 시스템 기숙사가 들어선다. 상업시설도 들어선다. 상업시설은 지식산업센터 내 지하 1층~지상 2층에, 기숙사 1층, 별동의 상가동에 공급된다. 공유 오피스 업체와 협업으로 국내 최초로 선보이는 서비스도 테크트리 영통의 특장점이다. 테크트리 영통 입주 업체는 비즈니스의 영역을 수원 영통에 국한하지 않고, 비즈스퀘어& 모아코워킹스페이스의 서울 시내 11개 지점 공유 오피스 회의실 및 프레젠테이션실 대여를 무료로 받을 수 있다. 한편, 시공사로는 롯데건설이 참여하며, 최근 문을 연 분양 홍보관에는 많은 투자자 및 입주사의 방문이 이어지고 있다. 홍보관은 경기도 수원시 영통구 원천동 일대에 위치한다.

요약

제목: "새만금 외국인 부동산 투자 유치 이끌어내야" 외국인의 부동산 투자가 서울과 경기등에 쏠림현상을 보이는 가운데 전북지역의 외국인 부동산 투자를 유입할 대책마련이 요구되고 있으며, 부동산 전문가는 투자자들의 입맛에 맞는 투자전략을 제시해야 한다고 말했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 박태랑 도내 3년간 외국인 투자 둔화…수도권·제주 투자 쏠림현상 외국인 도내 토지 보유 가치 2663억원 불과…전남 2조2256억원 새만금 개발 및 제3금융중심지 대비 투자 유치 로드맵 마련해야 외국인의 부동산 투자가 서울과 경기 등 수도권과 제주도에 쏠림현상을 보이고 있다. 새만금 개발과 제3금융중심지를 목표로 진행중인 전북 역시 호텔과 휴양지, 공장 등의 외국인 부동산 투자를 유입할 대책마련이 요구된다. 외국인이 보유한 도내 토지 보유면적은 전북 전체 면적(8069㎢)의 0.9%(7.6㎢)에 그치고 있다. 금액으로는 공시지가 기준 2663억원으로 전국 최하위권을 기록하고 있다. 반면 전남의 경우 외국인 부동산은 전체 면적(1만2309㎢)의 0.3㎢(3.7㎢)에 그쳐 전북보다 면적이 적었지만 토지 가치는 10배 가까이 높은 2조2256억원으로 나타났다. 상대적으로 토지 공시지가가 높은 관광지 일대에 대한 부동산 투자가 이뤄진 것으로 분석된다. 전북도에 따르면 지난해 말 현재 외국인이 보유한 도내 토지 면적은 여의도 면적의 약 2.5배인 7.6㎢로 지난 2016년(7.1㎢), 2017년(7.5㎢)과 비슷한 상황이다. 전북도 관계자는 "현재 외국인 부통산 투자에 대한 정책은 없다"며 "다만 금융기관 유치를 위해 투자유치 보조금 조례안을 준비 중"이라고 밝혔다. 전북도는 현재 새만금 개발과 제3금융중심지로 도약하기 위해 외국인의 투자가 절실한 실정이다. 부동산 전문가는 "국내·외 투자를 이끌어 내기 위한 참신한 정책과 함께 외국인 부동산 투자자들의 입맛에 맞는 투자전략을 제시해야 한다 "고 말했다.

제목생성_및_요약

현직 부장판사의 금품수수는 그 자체로 사법부 신뢰를 무너뜨린 충격적인 일로, 대법원도 높은 수준의 윤리의식과 도덕성을 갖춰야 할 법관이 구속에 이를 정도로 심각한 혐의를 받고 있는 점에 참담함을 느끼며, 이번 일로 사법부 전체의 과감한 개혁의지를 표방해야 한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 정운호 전 네이처리퍼블릭 대표로부터 뇌물을 받은 혐의로 김수천 인천지법 부장판사가 지난 2일 구속됐다. 지난해 1월 '명동사채왕'으로부터 금품을 받은 최민호 판사가 구속된 지 불과 2년도 안돼 또다시 현직 판사가 비위 혐의로 구속된 것이다. 어떤 명목으로 뇌물이 오갔는지는 검찰 수사로 밝혀내야 하겠지만 재판에 직접 영향을 미칠 수 있는 현직 부장판사의 금품수수는 그 자체로 사법부 신뢰를 무너뜨린 충격적인 일이다. 대법원도 "높은 수준의 윤리의식과 도덕성을 갖춰야 할 법관이 구속에 이를 정도로 심각한 혐의를 받고 있는 점에 참담함을 금할 수 없다"고 했다. 이번 사건은 단순히 판사 한 명의 개인 비리로 가볍게 넘길 수 있는 사안이 아니라고 판단한 것이다. 실제로 김 부장판사는 2004년 성형외과 원장 이모씨(구속)로부터 정 전 대표를 소개받은 후 오랫동안 어울리며 억대 금품을 받은 혐의를 받고 있다. 검찰은 그가 2014년 고가의 외제차를 헐값에 넘겨받는가 하면 베트남 여행도 함께 다녀온 것으로 파악하고 있다. 이 시기는 정 전 대표가 300억원대 해외 원정도박 혐의로 한참 검찰의 수사를 받던 때와 일치한다. 문제는 사건브로커와 유착돼 금품 혹은 연줄을 동원한 로비에 익숙한 판사가 과연 김 부장판사 한 명뿐이겠느냐는 것이다. 정 전 대표가 현직 판사에게 영향력을 미칠 수 있는 부장판사 출신의 최유정 변호사(구속)에게 50억원의 수임료를 뿌린 것 역시 돈으로 판사들의 양심을 살 수 있다고 판단했기 때문이다. 대법원은 6일 전국법원장 회의를 열어 양승태 대법원장이 직접 대국민사과를 할 예정이라고 했다. 하지만 대법원이 정말로 이번 일을 판사 한 명이 아닌 사법부 전체의 과오로 생각한다면 단지 말이 아니라 생살을 도려내는 과감한 개혁의지를 보여줘야 한다. 검찰 역시 현직 부장판사 구속으로 '정운호 게이트'의 마지막 퍼즐이 맞춰졌다고 착각하면 안된다. 검찰은 정 전 대표가 구속기소된 만큼 현직 검사들을 상대로 한 구명로비는 실패한 것으로 결론지은 바 있다. 하지만 이를 믿을 사람들은 별로 없다. 정 전 대표를 수사한 검사들은 두 차례나 무혐의 결정을 내리고 공소장에서 횡령 혐의를 제외해줬을 뿐 아니라 보석 단계에서 사실상 석방을 용인해주기까지 했다. 현직 검사들을 상대로 금품수수를 밝혀내지 못하는 한 '정운호 게이트'는 특검으로 갈 수밖에 없다.

요약

19일 드래곤시티에서 보건복지부와 교육부, 법무부 등 관련 정부부처와 아동보호전문기관 상담원 등 350여 명이 참석한 가운데 '아이해! 아이를 이해하면 방법이 바뀝니다!'를 주제로 제13회 아동학대예방의 날 기념식이 열렸다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 지난달 서울 광진구 구립수호천사어린이집에서 열린 '3대가 나누는 핑크 바이러스 곶감 사랑 행사'에서 어르신들과 어린이들이 곶감을 만들고 있다. 올해로 13회째를 맞는 아동학대예방의 날 기념식이 19일 서울 드래곤시티에서 열렸다. 세계여성정상기금이 2000년 이날을 세계아동학대예방의 날로 지정한 후 우리나라에서는 2007년부터 해마다 기념식을 열고 있다. 이날 행사에는 보건복지부와 교육부, 법무부, 여성가족부, 경찰청 등 관련 정부부처와 아동보호전문기관 상담원 등 350여명이 참석했다. 올해 행사 주제는 '아이해! 아이를 이해하면 방법이 바뀝니다!'로 부모가 아닌 아이의 눈높이에서 아이를 이해하고 아이와 소통하는 부모가 되자는 취지를 담고 있다. 올해는 처음으로 이야기공연(토크콘서트) 방식으로 진행, 남인순 더불어민주당 의원과 박능후 복지부 장관, 임호선 경찰청 차장 등이 양육에 대한 생각과 경험을 나눴다. 2부에서는 아동보호전문기관 상담원과 학대예방경찰관이 현장에서 겪는 어려움과 개선방안을 논의했다. 기념행사에 앞서 열린 정책토론회에서는 황옥경 서울신학대 교수, 박현선 세종대 교수 등이 발표와 토론을 했다. 아울러 아동단체가 지난 9월부터 진행한 민법상 징계권 조항을 개선하기 위해 진행한 캠페인 '체인지 915' 서명결과를 전달했다. 민법 제915조는 친권자가 아이를 징계할 수 있는 내용인데 세이브더칠드런, 굿네이버스 등 아동단체에서는 체벌에 대한 인식을 바로잡고 국가의 책임을 강조하기 위해 이 조항을 개선해야 한다고 주장하고 있다. 박능후 장관은 "아동에 대한 올바른 이해는 아동 양육방법을 바꿀 수 있는 출발점이고 이는 아동이 건강하게 성장할 수 있는 환경 조성으로 이어질 수 있다"면서 "잘못된 훈육방법이 아동학대로 이어지지 않도록 각 가정과 우리 사회의 관심이 필요하다"고 말했다. 민갑룡 청장은 "아동학대에 대한 작은 신고 하나라도 세심하게 대응하고 적극 조사해 가해자에 엄정 대응하겠다"고 말했다.

요약

청소년 16명으로 구성된 파주시 영어 어학연수단은 해외 자매도시인 호주 투움바시를 방문하여 영어연수, 호주 문화체험과 같은 다양한 활동과 함께 자매도시간 우호증진에 이바지하게 된다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 박상돈 파주시는 지난 12일 관내 중,고등학생 16명으로 구성된 청소년 영어 어학연수단을 파주시의 해외 자매도시인 호주 투움바시(Toowoomba Region)로 파견했다고 14일 밝혔다. 이번 어학연수는 1월 12일부터 2월 3일까지 3주간의 일정으로 남퀸즈랜드대학교(USQ)에서 실시되며 어학연수 기간 중 학생들은 영어연수는 물론 홈스테이가정에 머물며 호주 문화를 체험하고 다양한 활동을 통해 글로벌 인재로서 성장할 수 있는 기회를 갖게 된다. 또한 투움바시청을 방문해 폴 안토니오 투움바시장과 시의원들을 만나 파주시 청소년 홍보대사로서 자매도시간 우호증진에 기여하게 된다. 이번 연수를 위해 54명의 청소년들이 지원했으며 서류심사와 면접전형을 거쳐 16명의 학생과 1명의 인솔교사가 선발됐다. 남퀸즈랜드대학교(USQ)가 주관하고 파주시와 투움바시가 공동 주체하는 호주 투움바시 청소년 어학연수는 지난 2003년부터 명실 공히 파주시와 투움바시 간 대표적인 교류사업으로 자리매김했다. 특히 작년에는 2003년 연수에 참가했던 중학생이 인솔교사로 참여해 화제가 되기도 했다. 파주시는 일반 참가자에게는 연수비 일부를, 저소득층 참가자에게는 연수비 전액을 지원하고 있다. 투움바시는 호주 동북부 퀸즈랜드주 주도 브리즈번에서 약 1시간 30분가량 떨어진 곳에 위치한 인구 약 16만의 광역시다. 시드니, 멜번, 브리즈번, 다윈, 애들레이드, 퍼스 등 호주의 주요도시를 연결하는 교통의 요지이기도 하다. 정원과 화훼 및 교육의 도시로 유명하며 호주 최대의 곡창지대인 달링다운(Darling Down)을 배경으로 하는 지역센터로서의 기능을 수행하고 있다. 매년 9월 10일간 호주 최대의 꽃축제(Carnival of Flowers)가 개최된다. 파주시는 투움바시와 어학연수단 파견을 비롯해 교환공무원 상호파견, 축제 축하사절단 상호파견, 상공 EXPO 파견 등 교육, 문화, 경제 등 다양한 분야에서 활발한 교류활동을 해오고 있다.

요약

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하천

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 일반적으로 어로용 통발은 바다, 강, <MASK> 등의 물속에 침강시켜 낚지, 문어, 게, 장어 등의 어류를 포획하는데 사용되는 기구이다. 이러한 어로용 통발은 통상적으로 원통형의 그물망 구조로서 측면에는 외부에서 내부로 진행할수록 통로가 좁아지도록 형성된 1개 이상의 포획구가 설치되어 상기 포획구를 통해 어류가 통발의 내부로 들어오면 외부로 빠져나가지 못하게 하여 어류를 포획하는 도구이다.따라서, 상기 어로용 통발의 내부에 어류를 유인하기 위한 미끼를 넣은 후, 바다 속에 침강시키면 통발은 해저에 착지된 상태에서 각종 어류 등을 유인하게 되는데, 미끼에서 흘러나오는 냄새와 육즙에 유인된 어류는 유인부를 통해 통발 내부로 들어가게 되면서 통발에 갇히게 된다.구체적으로 상기 통발은 뼈대가 되는 원통형 틀체로 된 통발몸체와, 그 통발몸체의 측면에 끼움 결합되는 합성수지로 사출성형된 포획구와, 포획구를 통발몸체에 결합한 상태에서 통발몸체를 엮어 내부로 유인된 어류가 외부로 나가지 못하도록 하는 나일론 소재의 고정망으로 구성되어 있고, 상기 포획구는 사각깔때기 형상으로 형성되고, 양측에는 통발몸체의 수직보강대에 끼워져 결합되도록 호형으로 끼움부가 형성되어 있으며, 상기 끼움부에는 결합 후 분리를 방지하기 위해 수직보강대에 걸리도록 다수의 돌기가 형성되어 있다.상기 통발의 구조로서, 특허등록 제1191278호, 특허공개 제10-2011-0007483호, 특허공개 제10-2010-0033640호가 개시되어 있으며, 종래의 통발은 포획구를 통발몸체의 측면에서 끼워 포획구의 양측을 통발몸체의 수직보강대에 결속시키고, 고정망을 통발몸체에 로프로 엮어 통발몸체에서 들뜨지 않도록 하여 통발을 제작하였다.그러나 상기 포획구를 통발몸체의 측면에서 단순하게 끼워 결합한 것에 불과하여 바닷물속에서 쉽게 분리되는 경우가 있었으며, 이를 방지하기 위해 고정망을 통발몸체에 엮어 결속하여 주는 로프로 포획구의 양측 끼움결합부분을 통발몸체에 엮어 주어 통발몸체에서 분리되지 않도록 하였으나, 염분이나 외부 압력 등에 의해 로프의 내구성이 저하되어 파손 또는 손상됨에 따라 일정 주기마다 통발을 새로 구입하여야 하는 문제점이 있었다.

MASK_예측

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조상의

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 개화기 신문이나 민속지에는 사생아를 임신하게 될까봐 도깨비불을 가장하여 집에 불을 지른 여인들의 이야기가 소개되고 있는데, 현대적인 관점에서 이를 바라보면 임신에 대한 몽매함이 사회 전반으로 이렇게 퍼져있었나 하는 의구심까지 갖게 된다. 하지만 조선후기 인지와 과학의 발전 속에도 미신적인 속설이 오히려 강력한 믿음을 동반하며 전승된 데에는 이야기 내적인 원인만 있는 것이 아닐 것이다. 우리가 신비로운 건국 영웅의 탄생을 의식적으로 신뢰하고 가문 <MASK> 영험한 탄생 이적을 자랑스럽게 간직하듯이, 도깨비와 도깨비불이 처녀에게 가하는 기괴한 장난을 당대인들 역시 암묵적으로 받아들일 수밖에 없는 사회적 상황이 존재했으리라 생각한다면, 이는 단순히 무지나 상상력의 문제가 아닐 수 있다. 가부장제가 제도와 법, 규범으로 사회에서 강화되고 이에 맞추어 여성의 정절도 전 계층에 이데올로기화 되었던 조선 후기, 이야기 세계에서는 다양한 방식으로 기괴한 임신담이 재생산되었을 뿐만 아니라, 공동체에서도 '귀태'라는 특이한 사건으로 일정 정도 인식되었다. 따라서 본고는 신화시대에서 멀리 떨어진 조선시대 귀태 이야기의 양태를 살펴서, 귀태가 담론화된 시대적 배경과 설화의 지향이 어떠한 상호작용을 맺고 있는지 유추해 봄으로써 이야기의 문화사회적 의의를 추출하고 나아가 그 의의가 균열되는 시기와 방식을 고찰해보고자 한다.

MASK_예측

제목: "어린이 즐겨쓰는데"...프로야구단 응원봉·글러브서 유해물질 검출 한국소비자원이 프로야구단 응원봉, 글러브 등 어린이제품 대상으로 유해물질 안전성을 조사한 결과, 기준을 초과하는 유해물질이 검출되었고, 이에 관계자는 해당 제품을 판매 중지 및 회수하고, 품질개선을 권고했다고 전했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 프로야구는 남녀노소 모두가 즐기는 대표적인 인기 스포츠인데, 어린이제품 안전기준을 초과하는 프탈레이트 가소제와 유해 중금속이 검출돼 소비자의 주의가 필요한 것으로 나타났다. 16일 한국소비자원이 프로야구단 공식 온·오프라인 쇼핑몰과 야구장 인근 노상에서 판매되고 있는 막대풍선 및 어린이제품 34개를 대상으로 유해물질 안전성 및 표시실태를 조사한 결과를 발표했다. 프로야구단 공식 쇼핑몰 판매 29개 제품(응원용 막대풍선 10개, 어린이용 글러브 9개·소프트볼 10개) 및 야구장 인근 노상 판매 응원용 막대풍선 5개 제품이 조사 대상이다. 응원용 막대풍선 15개 제품 중 12개 제품에서 어린이에게 유해한 가소제 및 중금속 검출됐다. 응원용 막대풍선은 어린이를 포함하여 프로야구를 관람하는 야구팬에게 인기가 높은 응원도구이다. 소비자원이 공개한 유해물질 검출 막대풍선 제품 시험결과표. [표=한국소비자원] 구단 공식 쇼핑몰 및 노상에서 판매되는 응원용 막대풍선에 대한 유해물질 시험검사 결과, 조사대상 15개 제품 중 12개(80.0%, 공식 쇼핑몰 판매 7개, 노상판매 5개) 제품에서 프탈레이트계 가소제가 0.2%~30.2%, 11개(73.3%, 공식 쇼핑몰 판매 6개, 노상판매 5개) 제품에서 카드뮴이 601mg/kg~756mg/kg 수준으로 검출됐다. 이는 '어린이제품 공통 안전기준'(프탈레이트계 가소제 0.1% 이하, 카드뮴 75mg/kg 이하)을 각각 최대 302배, 10배 이상 초과한 것으로 어린이가 사용할 경우 유해한 수준이다. 그러나 '14세 이상 사용 가능', '성인용' 등의 표기를 통해 어린이 제품이 아님을 표시한 제품은 없었고, 아무런 제한 없이 어린이에게 판매되고 있었다. 6개 구단 공식 쇼핑몰에서 판매되는 어린이용 글러브에서도 유해 가소제 및 카드뮴 검출됐다. 만 13세 이하 어린이가 사용하는 제품은 「어린이제품안전특별법」에 따라 유해물질 등의 안전기준을 준수하도록 규정하고 있다. 프로야구단 공식 쇼핑몰에서 판매되고 있는 어린이용 글러브에 대한 유해물질 시험검사 결과, 조사대상 9개 제품 중 2개(22.2%) 제품에서 프탈레이트계 가소제가 안전기준(0.1% 이하)을 최대 83배(최소 1.5%~최대 8.3%) 초과하여 검출됐고, 4개(44.4%) 제품에서는 납이 안전기준(300mg/kg 이하)을 최대 3배(최소 668mg/kg~최대 956mg/kg) 초과하여 검출돼 부적합한 것으로 나타났다. 조사대상 어린이용 글러브 및 소프트볼 19개 전 제품이 일반 표시사항을 전부 또는 일부 누락했고, 17개(89.5%, 어린이글러브 7개, 소프트볼 10개) 제품은 KC마크를 표기하지 않아 개선이 필요한 것으로 나타났다. 어린이제품에는 최소단위 포장에 품명·모델명·제조자명 등의 일반 표시사항과 안전기준에 적합함을 나타내는 KC마크를 표기하도록 규정하고 있다. 한국소비자원 관계자는 "이번 조사에서 유해물질이 기준을 초과해 검출됐거나 표시가 부적합한 어린이용 글러브 및 소프트볼을 제조·수입·판매하는 사업자에게 해당 제품의 판매 중지 및 회수 또는 표시개선을, 응원용 막대풍선을 제조·수입·판매하는 사업자에게는 어린이 대상 판매 중지 및 어린이 제품에 준하는 품질개선을 권고했다"고 밝혔다. 해당 사업자는 이를 수용하여 자발적으로 개선하기로 했다.

제목생성_및_요약

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따라서 많은 가로등을 한번에 제어함으로써 다양한 조도 기능을 구할 할 수 있는 필요성이 발생되었다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 가로등이란 지면에 고정된 포스트 상부측의 아암에 등기구가 설치되어 구현되는 것으로서, 차량이 주행하는 도로에 설치되거나, 사람이 산책하는 공원이나 인도에 설치되어 주위를 밝혀준다. 이러한 가로등은 수은등이나 나트륨등을 광원으로 사용하였으나 이러한 수은등이나 나트륨등은 수명이 짧고 전력소모가 많기 때문에, 최근에는 수명이 50,000 시간 이상이고 전력소모량이 적은 LED모듈을 광원으로 적용하고 있다. 이와 관련된 선행기술이 실용신안등록번호 20-0455201호에 열용량 가변형 히트싱크모듈과 이를 포함하는 가로등형 LED 램프란 명칭으로 개시되어 있다. 한편 LED 는 반도체를 이용하여 광을 조사하는 것이기 때문에, 종래의 수은등이나 나트륨등에 비하여 조도량의 제어폭의 크고, 또한 다양한 색온도를 가지도록 구현할 수 있다. 따라서 LED모듈을 광원으로 적용한 가로등의 경우, LED모듈을 제어함으로써 기존의 수은등이나 나트륨등으로 구현하지 못한 다양한 조도 기능을 구현할 수 있다. 그런데 가로등은 수십개 단위에서 수백개 단위로 설치되기 때문에, 각각의 가로등을 제어하는 것은 현실적으로 용이하지 않다.

마지막_문장예측

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이러한 환경에서 복수의 디바이스들을 이용하여 멀티미디어 컨텐츠를 재생하는 기술이 활용되고 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 스마트 폰, 태블릿 PC 등의 스마트 디바이스는 데스크탑 컴퓨터 못지 않은 연산 능력을 가지고 있으므로, 동영상 등의 컨텐츠 재생 용도로도 널리 사용되고 있다. 그런데, 한 개인이 스마트 폰 뿐만 아니라 태블릿 PC도 소유하는 경우가 발생함에 따라 1인 N 단말 환경이 갖춰지게 되었다.

마지막_문장예측

제목: 2019 한국품질만족도 건강기능식품 키성장 부문, `아이클타임` 1위 영예 출시 3년 만에 브랜드 가치를 인정받은 (주)두드림의 키성장 건강기능식품 '아이클타임'이 '2019한국품질만족도'시상에서 키성장 부문 1위를 수상하여 브랜드 및 소비자 만족 관련 어워드 5관왕이 되었고 또한 아이클타임은 11종 멀티 비타민과 미네랄이 포함된 '밸런스 타임'도 같이 섭취할 수 있어 성장기 종합 솔루션이 가능한 우수한 건강식품이다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: ㈜두드림의 키성장 건강기능식품 '아이클타임'이 15일 서울시 청담동 리베라호텔에서 열린 '2019한국품질만족도' 시상에서 키성장 건강기능식품 부문 1위 수상의 영예를 안았다. 2019 한국품질만족도 1위는 국내 최고 권위의 공정 어워드로 정평이 나 있다. 국내 브랜드 전문가 및 전문 기자들이 국내 160개 부분 330개 기업, 65개 지자체 브랜드를 추천, 이후 3,900명의 각 분야 전문가들의 유효 집계 결과를 반영, 최종 검증을 하는 등 까다로운 선정 과정을 거친다. 따라서 이번 수상으로 브랜드가치와 품질력까지 인정받은 아이클타임의 브랜드 가치는 더욱 부각될 전망이다. 아이클타임은 국내 최초 식약처에서 키성장 물질로 인정받은 황기추출물 등 복합물(HT042)와 함께 한국인이 가장 많이 섭취하는 홍삼을 주원료로 한 1석2조 성장기 키성장 건강기능식품이다. 출시와 함께 2017년 올해의 우수브랜드대상을 시작으로 2018 동아일보 착한브랜드, 2018~2019 히트브랜드 2연 연속 대상 등 출시 3년만에 브랜드 가치를 인정받은 '아이클타임'은 이번 '한국품질만족도 1위' 수상으로 브랜드 및 소비자 만족 관련 어워드 5관왕과 함께 제품 품질력까지 인정받게 됐다. 뿐만 아니라 식품으로 섭취가 힘든 11종 멀티 비타민과 미네랄이 함유된 '밸런스타임'도 함께 구성 돼, 성장기 종합 솔루션이 가능하다는 평가다. 두드림 이양숙 상무는 "두드림의 아이클타임은 차별화된 제품 경쟁력과 소비자 신뢰를 바탕으로 출시 3년만에 만족도&품질 관련 5개 어워드에서 1위 영예를 얻을 수 있었다"며 "이번 수상으로 제품 품질력까지 인정받게 돼 매우 기쁘고, 앞으로도 품격 높은 제품과 서비스 제공으로 고객과 사회로부터 사랑받는 브랜드가 될 수 있도록 노력하겠다"고 밝혔다. 한편 아이클타임은 스마트한 엄마의 대명사인 배우 김남주가 모델로 활동하고 있다.

제목생성_및_요약

법무부 소년보호 협회 산하의 청소년 자립생활관(이하 자립생활관)은 소년원 출원생 가운데 무의탁 퇴원자에 대한 일시보호, 보호자 인도, 보호시설 알선 및 자립 지도를 목적으로 한다. 2014년 12월 현재 전국에 8개의 시설이 설치되어 있고 약 100여 명의 청소년이 생활하고 있는 것으로 파악된다. 청소년 자립생활관의 보호기간은 6개월 이내이며 취업, 사회 적응, 사회복귀 준비 미흡 등으로 자립의 기반을 마련하지 못한 경우 입주 기간을 6개월 단위로 연장할 수 있다. 시설 운영비는 국고에 의한 민간경상 보조 형태로 2014년 총예산은 약 12.1억이며 이 가운데 국고 지원은 약 10.9억 정도를 차지한다. 인력은 관장, 생활지원, 사무원(취사 업무 병행) 각 1인을 배치하고 있다(김지연, 정소연, 2014a, p.52).

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 아동·청소년·가족 보호체계 개선방안 연구 요약문: 소년원 출원생 중 무의탁 퇴원자의 보호 및 자립 지도를 목적으로 하는 자립생활관은 6개월 이내의 보호기간을 가지며 피치 못할 경우 6개월 단위로 입주 기간을 연장할 수 있다.

요약전_문장예측

형법 제132조의 알선뇌물요구죄가 성립하려면 뇌물의 요구가 다른 공무원의 직무에 속하는 사항에 관련된 알선임이 어느 정도 구체적으로 나타나야 하며, 단지 그 명목이 상대방의 막연한 기대감을 갖게 하는 정도에 불과한 것이라면 알선뇌물요구죄가 성립한다고 볼 수 없고, 당시 상대방에게 알선에 의해 해결을 도모해야 할 현안이 존재하여야 할 필요는 없으므로, 유흥주점 업주에게 영업 관련된 세금이나 허가 등에 문제가 생길 시 담당 공무원으로부터 도움을 주도록하겠다는 명목으로 구청 공무원이 1000만원을 요구한 경우, 당시 알선 사항이 구체적으로 특정되었거나 상대방에게 알선에 의해 해결을 도모해야 할 현안이 존재하였다는 사실을 인정할 증거가 없다고 하여 알선뇌물요구죄가 성립하지 않는다고 할 수는 없다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: [1] 형법 제132조에서 말하는 '다른 공무원의 직무에 속한 사항의 알선에 관하여 뇌물을 요구한다'고 함은, 다른 공무원의 직무에 속한 사항을 알선한다는 명목으로 뇌물을 요구하는 행위로서 반드시 알선의 상대방인 다른 공무원이나 그 직무의 내용이 구체적으로 특정될 필요까지는 없지만, 알선뇌물요구죄가 성립하려면 알선할 사항이 다른 공무원의 직무에 속하는 사항으로서 뇌물요구의 명목이 그 사항의 알선에 관련된 것임이 어느 정도 구체적으로 나타나야 한다. 단지 상대방으로 하여금 뇌물을 요구하는 자에게 잘 보이면 그로부터 어떤 도움을 받을 수 있다거나 손해를 입을 염려가 없다는 정도의 막연한 기대감을 갖게 하는 정도에 불과하고, 뇌물을 요구하는 자 역시 상대방이 그러한 기대감을 가질 것이라고 짐작하면서 뇌물을 요구하였다는 정도의 사정만으로는 알선뇌물요구죄가 성립한다고 볼 수 없다. 한편, 여기서 말하는 알선행위는 장래의 것이라도 무방하므로, 알선뇌물요구죄가 성립하기 위하여는 뇌물을 요구할 당시 반드시 상대방에게 알선에 의하여 해결을 도모하여야 할 현안이 존재하여야 할 필요는 없다. [2] 구청 공무원이 유흥주점의 업주에게 '유흥주점 영업과 관련하여 세금이나 영업허가 등에 관하여 문제가 생기면 다른 담당 공무원에게 부탁하여 도움을 주겠다'면서 그 대가로 1,000만 원을 요구한 사안에서, 그 뇌물요구의 명목이 상대방의 막연한 기대감을 전제로 한 것이고 당시 알선할 사항이 구체적으로 특정되었다거나 알선에 의하여 해결을 도모해야 할 현안이 존재하였다는 사실을 인정할 증거가 없어 알선뇌물요구죄가 성립하지 않는다고 판단한 원심판결을, 알선뇌물요구죄에 관한 법리를 오해하였다는 이유로 파기한 사례.

요약

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따라서, 냉각 성능을 개선시키면서 장기적으로 내구 신뢰성을 보장할 수 있는 냉각부재 및 이를 이용해 고출력 대용량의 전력을 제공하면서도 간단하고 콤팩트한 구조로 제조될 수 있고, 높은 냉각 성능에 의해 수명 특성과 안전성이 우수한 전지모듈에 대한 필요성이 높은 실정이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근, 충방전이 가능한 이차전지는 와이어리스 모바일 기기의 에너지원으로 광범위하게 사용되고 있다. 또한, 이차전지는 화석 연료를 사용하는 기존의 가솔린 차량, 디젤 차량 등의 대기오염 등을 해결하기 위한 방안으로 제시되고 있는 전기자동차(EV), 하이브리드 전기자동차(HEV) 등의 동력원으로서도 각광받고 있다.자동차 등과 같은 중대형 디바이스에는 고출력 대용량의 필요성으로 인해, 다수의 전지셀을 전기적으로 연결한 전지모듈 및 이를 단위모듈로 포함하는 중대형 전지팩이 사용된다. 이러한 전지모듈 및 전지팩은 가능하면 작은 크기와 중량으로 제조되는 것이 바람직하므로, 높은 밀집도로 적층할 수 있고 용량 대비 중량이 작은 각형 전지, 파우치형 전지 등이 전지모듈의 단위전지로서 주로 사용되고 있다.전지모듈은 일반적으로 다수의 전지셀들을 높은 밀집도로 적층하는 방법으로 제조하며, 전지모듈을 구성하는 전지셀들은 충방전 과정에서 다량의 열을 발생시킨다. 충방전 과정에서 발생한 전지모듈의 열이 효과적으로 제거되지 못하면, 열축적이 일어나고 결과적으로 전지모듈의 열화를 촉진하며, 경우에 따라서는 발화 또는 폭발을 유발할 수 있다. 따라서, 고출력 대용량의 전지모듈 및 그것이 장착된 전지팩에는 그것에 내장되어 있는 전지셀들을 냉각시키는 냉각부재가 반드시 필요하다.도 1a 내지 도 1c는 종래 전지모듈을 도시한 것으로, 도 1a는 전지모듈의 사시도, 도 1b는 정면도, 도 1c는 측면도이다.도시한 바와 같이, 종래에는 다수의 전지셀(10)들이 적층된 전지셀 적층체(20) 일측에 히트싱크(30)를 배치하여 적층된 전지셀(10)들 사이의 열을 제거하도록 하는데, 히트싱크(30)에는 냉각수의 유로(40)가 형성되어 있다. 그러나, 이러한 구조는 화살표로 표시한 바와 같이 유로(40)에 흐르는 냉각수가 입구로 들어가서 출구로 나가게 되는 구조를 이용해야 하기 때문에 입구측에 가까운 쪽이 더 많이 냉각되고, 출구측에 가까운 쪽이 덜 냉각되는 문제점이 있다. 즉, 입구에서 멀고 출구에 가까울수록 냉각수의 온도가 상승하여 냉각열이 감소되므로 냉각 효율이 떨어지는 문제점이 있다. 이에 따라 전지모듈내 전지셀의 냉각 시작점과 끝점에서의 온도 편차를 유발하고, 이 온도 편차는 전지셀의 성능 편차로 이어져 시스템의 성능 저하로 연결된다.

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전원

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 일반적으로 차량의 버튼 타입 시동장치는, 종래에 사용되던 시동키를 키 실린더에 삽입하지 않고, 차량에 탑승한 운전자가 소지하고 있는 휴대용 무선통신기의 신호를 감지하여, 정상 사용자 인증 후 운전자가 상기 시동장치의 버튼부를 푸쉬하는 동작으로 차량에의 <MASK> 작동 온(ON) 및 차량의 엔진 시동 작동 온(ON) 시킬 수 있다. 또한, 엔진이 작동 온(ON)된 상태에서 상기 버튼부를 다시 누르면 상기 엔진의 작동이 오프(OFF)되도록 함과 아울러, 동시에 상기 차량에의 <MASK> 작동이 오프(OFF)되도록 하는 기능을 수행한다. 그러나, 종래 기술에 따른 차량의 버튼 타입 시동장치는, 상기 <MASK> 작동 온(ON), 상기 엔진 작동 온(ON) 및 상기 <MASK> 작동 오프(OFF)와 상기 엔진 작동 오프(OFF)를 위한 상기 버튼부의 푸쉬 스트로크가 모두 동일하게 설정됨으로써, 반드시 <MASK> 작동 온(ON) - 엔진 작동 온(ON) - <MASK> 및 엔진 작동 오프(OFF)를 위한 전기적 신호가 순서대로 발생되어야 하고, 특히, 안전을 위해 상기 엔진 작동 온(ON)을 위해서는 반드시 브레이크 페달을 밟은 상태에서 상기 버튼부를 다시 눌러야 하므로 사용자의 불편이 초래되는 문제점이 있다.

문장순서

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4장에서는 개별단위의 지정문화재와 공간 단위인 고도 내에서의 의사 결정 사례를 중심으로 문제점을 분석하여 지속가능성의 원칙이 어떻게 적용되어야 하는지 살펴보고자 한다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 근 국제사회에서는 사회의 지속가능한 발전에 문화유산이 중심적 역할을 수행하기 위해서 국가의 정책과 제도에 지속가능성의 실천 방안을 담아야 한다고 강조하고 있다. 그러나 국내에서는 국제적 연구 동향과 담론이 일부 소개되었을 뿐 우리의 행정 여건과 문화유산의 특성에 맞는 지속가능성에 대한 심도 있는 논의가 시작되지 못하였다. 문화유산이 지닌 가치의 보존이 지속가능성의 핵심이므로, 그에 맞추어 지속가능성을 실천할 수 있는 원칙과 방법을 논의하고 우리의 제도와 정책에 반영하는 것이 필요하다. 본고에서는 지속가능한 발전에 있어서 문화유산의 역할과 보존·관리의 원칙을 제시하고, 실제 사례를 통해 그러한 역할과 원칙이 어떻게 적용되어야 하는지 살펴보고자 한다. 이를 위하여 먼저 2장에서는 브룬트란트 보고서에서 제시한 지속가능성의 개념에 맞추어 문화유산의 지속가능성 개념을 제시하고, 문화유산을 자원으로 인식하는 관점에서 문화유산이 해야 할 역할을 모색할 것이다. 3장에서는 지속가능한 발전의 목표를 달성하기 위한 문화유산 보존·관리의 원칙과 방법을 제시하고자 한다. 이 장에서는 가치 중심의 합리적 판단을 실행 원칙으로 제안하고, 이를 실천할 수 있는 국가 정책과 제도 개선방향, 공동체의 역할을 제시하고자 한다.

마지막_문장예측

올해 3월에 시작한 동북아평화탐방단은 수료자 전원에게 수료증이 주어지고 결과보고서 제출을 끝으로 9월 해단식에서 마무리되었다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 한민족 청소년 교류 큰 성과 ‘현장에서 배우는 평화와 역사’를 주제로 올해 3월 시작한 ‘2019 동북아평화탐방단’ 7개월 여정이 결과보고서 제출을 끝으로 마무리됐다. 평화탐방단은 3월 기획단 구성과 4월 사전답사 후 5-6월 참가자 모집을 완료했으며 7월27일부터 8월31일까지 국내 평화캠프를 비롯한 1·2·3차 교육을 실시했다. 이후 9월6-11일 중국 동북3성을 탐방하며 국제 평화와 통일 관련 활동을 수행했다. 지난 9월28일 해단식은 탐방단 학생들과 시교육청·(사)우리민족·(사)광주남북교류협의회 관계자, 장휘국 광주교육감 등이 참여한 가운데 광주교육연수원 시청각실에서 열렸다. 수료증은 심양팀인 운남고등학교 이수영(2) 학생과 하얼빈팀인 진흥고등학교 김태현(1) 학생을 포함한 수료자 전원에게 주어졌다. 마지막 단체촬영에서 학생들은 평화를 상징하는 손 모양을 하며 “피스”를 외치거나 손가락으로 ‘하트’ 모양을 만들기도 했다. 이날 대표로 소감을 발표한 이수영 학생은 “중국 문화대로 생활할 것이라고 생각했는데 한국 학생들과 너무 같아 놀랐다”며 “헤어질 때는 아쉬움에 눈물이 났고 쉽게 다시 못 본다는 생각에 아쉬움이 더 컸다”고 말했다. 해단식을 마지막까지 함께한 장 교육감은 “중국의 한민족 청소년들과 함께 한 교류의 시간들은 동북아평화공동체를 위한 작지만 소중한 발걸음이 될 것이다”고 강조했다. /김종민 기자 김종민 기자

요약

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그들은

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: <MASK> 큰 파도가 치는 소리에 모두 깜짝 놀랐다.

MASK_예측

이러한 작품의 형상화 방법은 자신의 체험이나 인식을 드러내기 위하여 창작한 것이 아님은 분명하다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 세 번째 작품은 더 나아가 여성 화자를 상정하여 자신의 성 경험을 구체적으로 들고, 그것을 ‘다시 되씹으면서 황홀한 미련 속에 빠져 있는 순간을 포착’한 것이다. 기와를 만들기 위해 흙을 자유자재로 주물러대는 기와장이(瓦冶놈)의 솜씨나 이곳저곳 땅 속을 파고 다니는 두더쥐, 그리고 기나긴 상앗대를 물속으로 밀어 넣는 사공의 행위는 모두 상대 남성의 성적 능력을 구체화하여 드러낸 표현들이다. 인간의 본원적 욕구라 할 수 있는 성을 이처럼 직설적으로 다루기는 쉽지 않다. 그러나 내용이 매우 구체적이면서 그 형상화의 면모는 비유적인 표현을 적시하여 드러내고 있다. 중장에서 자신의 경험을 동적인 대상의 움직임으로 대치시켜 그 느낌을 보다 구체적으로 서술하고 있다. 실상 이 작품에서 다루고 있는 성은 ‘퇴폐적․유희적 삶의 도구로 기능’하고 일정한 지향점이 없는 ‘무정향적 속성’을 지니고 있다.

마지막_문장예측

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실제로 고속도로 운전자의 66%이상이 터널 진입 시 속도를 줄이고 있으며, 차량사고의 대부분이 터널 전방에서 발생되고 있는 것으로 보고되고 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근에는 저탄소 녹색성장이라는 슬로건 아래, 에너지 절약에 대한 관심이 커지고 있고, 조명에 에너지 다이어트 시대에 들어갔으며, 전기료가 많이 발생하는 Y터널을 대상으로 KS C 3703 조도기준 범위 내에서 적정용량으로 낮추는 에너지 절약을 실시해 매년 1천만원의 예산절감을 한다고 한다. 우리나라 도로조명설치기준에서는 ‘터널 조명은 터널내부의 특수한 조건에서 교통의 안전과 원활한 확보를 목적으로 한다.’고 정의되어 있으며, 터널은 밀폐되고 특수한 공간으로 운전자에게 시각적인 정보를 제공하고 안전하게 주행할 수 있도록 충분한 밝기가 제공되어야 한다. 터널 조명에서는 개방구간에서 터널구간으로 진입 시 인체의 생리적 현상인 명순응과 암순응에 의해 시각장애현상이 발생하며, 이러한 현상으로 인하여 터널에서는 교통저항이 증가하고 있다.

마지막_문장예측

양극화가 심화되고 이에 대한 정치권, 학계, 언론매체 등에서의 논의가 폭증하면서, 법령과 판례에서도 양극화가 나타나고 있는 바, 2007년 설치되고 2008년 폐지된 대통령령 “양극화·민생대책위원회 규정”은 제1조가 “빈부격차 등 양극화를 완화하고 사회적 차별을 시정함으로써 사회통합을 달성하고, 삶의 질 향상과 지속적인 동반성장을 실현하기 위한 일자리 창출, 고용여건의 개선 및 사회서비스 확충 등 민생정책에 관하여 대통령의 자문에 응하기 위하여 대통령 소속으로 양극화·민생대책위원회를 둔다”고 하였으며, 2006년 제정된 “대·중 소기업 상생협력 촉진에 관한 법률”은 2010년 개정법 제1조에서, “이 법은 대기업과 중소기업 간 상생협력 관계를 공고히 하여 대기업과 중소기업의 경쟁력을 높이고 대기업과 중소기업의 양극화를 해소하여 동반성 장을 달성함으로써 국민경제의 지속성장 기반을 마련함을 목적으로 한다”고 하였다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 국책연구기관 연구윤리 평가규정 및 사례 요약문: 늘어나는 양극화에 따라 법령과 판례도 양극화가 진행되고 있는데, 2006년 제정된 기업 상생협력 촉진에 관한 법률은 개정법 제1조에서 기업간의 양극화를 해소해 동반성장을 도모하는 것을 목적으로 한다고 하고 있다.

요약전_문장예측

제목: [사설] 울산 대형건물 화재 안전점검 더 강화해야 평창 동계올림픽 개막일 울산 도심의 쇼핑몰에서 발생한 대형 화재에 소방당국의 빠른 대처로 다행이 인명피해가 없었지만 아직 대형 건물에 대한 안전불감증은 심각한 수준으로 밝혀지면서 이에 소방당국은 고층 건물에 대한 화재 안전점검을 한층 강화해야 한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: . 평창 동계올림픽 개막일 울산 도심 한가운데에 위치한 쇼핑몰에서 대형 화재가 발생했다. 다행히 소방당국의 신속한 대처와 입주 상인들과 시민들이 재빨리 대피하는 바람에 인명 피해가 나진 않았다. 10 층에서 볼링장 개장을 위해 막바지 공사를 하던 인부들의 용접 불꽃에서 시작된 불이 삽시간에 퍼졌다. 현장에서 작업 중이던 인부들이 진화를 시도 했지만 불길은 걷잡을 수 없이 확산됐다. 신고를 받고 출동한 소방대는 고가사다리차를 동원해 화재 진압에 나섰지만 불은 두 시간 넘게 지속됐다. 화재 발생 당시 지하 7 층, 지상 12 층, 전체 면적 3 만7,455 ㎡ 규모의 쇼핑시설에 있던 고객들과 직원은 줄잡아 220 여명이나 됐다고 한다. 생각만 해도 아찔하다. 이처럼 대형 화재에도 불구하고 인명피해가 없었던 것은 소방 당국의 신속한 조치 때문으로 보인다. 소방당국은 신고 접수 후 5 분여 만에 현장에 도착, 화재 진압과 함께 시민들을 안전하게 대피시키기 시작했다. 시민들의 대피도 어느 때보다 빨랐다. 제천 스포츠센터화재, 밀양 세종병원 참사 발생 후 확산된 화재 공포증이 결과적으로 빠른 대피를 도왔을 것이다. 방화셔터도 위, 아래층으로 화재가 확산되지 않도록 역할을 했을 것이다. 하지만 이번 화재는 우리사회의 여전한 안전불감증을 여실히 보여주었다. 소방 당국의 조사 결과가 나와야 정확히 알 수 있겠지만, 현재까지의 정황으로는 화재 발생 우려가 있는 용접 작업을 하면서도 화재 대비에 소홀했다는 지적을 면하기 어려워 보인다. 직원 16 명이 달려들어 불을 끄려고 했는데도 불구하고 불길을 잡지 못했다는 사실은 작업장 내의 소방 대책이 부족했다는 방증이다. 불이 난 지점의 스프링클러가 꺼져 있었다는 것도 문제다. 작업 업체가 이를 부인하고 있지만 소방당국의 초기 조사결과 10 층에서 용접 작업을 하던 업체가 스프링클러를 임의로 꺼 놓았다는 것이다. 용접 도중 연기가 날 경우 스프링클러가 작동되기 때문이다. 이 부분은 명확히 밝혀져야 하고, 위법 사항이 있으면 엄정히 조치해야 하겠다. 차제에 소방당국은 많은 사람들이 이용하는 고층 건물의 화재 안전점검을 더욱 강화해야 하겠다. 울산시와 각 지자체도 곳곳에 만연한 안전불감증을 걷어낼 수 있도록 총력을 기울여야겠다.

제목생성_및_요약

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즉, 차량에 장착된 타이어의 동반경이 변경되는 경우, 실제 차량이 이동하는 거리는 타이어의 동반경 변경 전, 후의 동반경에 따라서 달라지게 되는 바, 이러한 타이어의 동반경 변경에 의한 오도미터(odometer)의 오차를 인식하지 아니하고 자동주차를 위한 차량의 이동궤적 및 이동거리를 산출하는 경우에는 주차공간 주변의 물체와 차량이 충돌할 수 있는 가능성이 존재하는 문제점이 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 일반적으로 자동차는 가솔린 엔진 및 디젤 엔진에 의해 얻어진 동력을 운전자가 변속단을 선택하거나, 차량의 차속 및 스로틀 밸브의 개도량에 의해 변속단이 자동으로 설정되어 주행상태를 이룬다. 차량의 개발이 활발하여 짐에 따라서, 운전자의 선택에 따라서 운전자가 직접 운전하지 않고, 차량에 부착된 센서에 의해 주행상태에 따라 해당 신호를 판단하여 차량에 장착된 전자제어부에 의해 차량을 무인으로 주행함으로써, 운전자의 편의성 및 운행의 안전성을 도모할 수 있도록 하는 기술이 개발되고 있다. 특히, 운전자 보조 시스템 분야에서 주차보조시스템은 차량의 주차를 도와주는 시스템으로 실제로 적용되어 사용되고 있는 기술이다. 주차보조시스템 중 자동주차시스템은 운전자가 차량을 조향하지 않더라도 자동적으로 차량의 주차가 가능한 빈 공간을 감지하고, 시스템이 차량을 조향함으로써 차량을 자동주차 시키는 기술로서, 상대 차량의 위치 및 상대차량과의 거리를 인식하여 차량을 자동주차 하게 된다. 차량을 자동주차하기 위하여 자동주차를 위한 차량의 이동궤적을 산출하여야 하는데, 실제로는 자동주차시스템이 장착된 차량이 산출한 차량의 이동궤적 및 이동거리는 차량의 타이어의 동반경 변경에 의하여 실제 차량이 이동하는 거리와는 차이가 발생되는 문제점이 있다.

마지막_문장예측

이렇듯 급변의 시대를 적응하는 좋은 방편으로 과학마인드 연구는 꼭 필요하다. 이 보고서는 과학마인드의 정의를 이전의 연구들과 다르게 폭넓고 깊게 가져가고 있다. 과학적 사고와 과학적 지식을 이해하는 선에서 멈추지 않는다. 과학적 사고와 지식으로 일상의 문제뿐 아니라 우리가 공통으로 경험하고 있는 사회적 문제를 풀어나가는 적극적 마인드로 정의한다. 필요하다면 과학 시위, 청원도 적극적으로 해서 과학기술 관련 의사결정 과정에 참여해야 함을 역설하고 있기도 하다. 또 시민사회에 꼭 필요한 연구라면 시민들이 자발적으로 기부해 연구가 성사되고 사회에 다시 활용될 수 있도록 하는 분위기도 중요하다고 강조한다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 국민 과학마인드 제고 방안 수립 요약문: 과학마인드란 과학적 사고와 지식으로 사회적 문제를 풀어나가는 적극적 태도다.

요약전_문장예측

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따라서, 알레르기 질환의 증상을 경감시키거나 혹은 새로운 감작(感作)을 막기 위해서는 생활 공간으로부터 완전히 알레르겐을 제거하거나 알레르겐을 변성시켜 알레르기를 일으키는 물질의 항원성을 저감화시킬 필요가 있게 된다.이러한 알레르기 증상을 유발시키는 유발인자를 제거하기 위한 것으로는 피대상물 즉 침대커버, 침대 매트리스, 카펫 등의 표면에 항원성 저감화 조성물을 액상화하여 사용하는 습식 청소방법을 채택한 청소용구가 있고, 이와는 달리 일회용이거나 교환이 가능하고, 시트 형상이나 솔 형상의 섬유상 기재를 포함하며, 실질적으로 수분을 함유하지 않는 건식 형태를 갖는 실내용 청소 용구가 시장에서 많은 호평을 받고 있는 실정이다.예를 들면, 진공청소기와 같은 청소 용구의 경우 열풍에 의해 침구류 및 카펫 등 직물류에 서식하고 있는 진드기 알레르겐을 사멸 분해할 수 있도록 하는 것이 있으나 크기가 상당하고, 비교적 간편한 청소를 요구하는 경우 진공청소기를 운반하여 청소하는데에는 다소 번거로운 단점이 있다.이와 같은 단점을 보완하고자, 비교적 간단한 구조를 갖으면서도 청소의 용이성을 확보하기 위하여 특허문헌 2인 대한민국 특허등록 제 10-1309365 호의 먼지 제거장치나, 특허문헌 3인 대한민국 등록실용신안 제 20-0195012 호인 브러쉬나, 특허문헌 4인 대한민국 등록실용신안 제20-0361129 호인 이부자리 청소 겸용 건조장치 등이 개시되어 있다.위 특허문헌 2인 경우 본체의 내부에 브러쉬를 회전 가능하게 설치하고 본체와 착탈이 가능하게 구비되는 손잡이의 내부에 모터와 충전지를 장착하여 상기 모터에 의해 브러쉬를 강제 회전토록 하여 상기 브러쉬의 흡착력을 향상시키므로서 표면이 불규칙한 매트리스나 카펫트 등의 상부면에 떨어진 먼지, 각질, 과자부스러기, 머리카락 등의 이물질을 청소할 수 있어 집진드기의 발생을 억제토록 하여 위생적인 실내 환경을 제공하고 있다.그러나 이러한 기술의 경우 모터 및 충전기의 장착이 필요하고 물기 등이 내부로 인입되어질 경우 장치의 손상 및 작동 불능으로 이어질 수도 있으며, 모터의 회전력이 감소되는 경우에는 청소 효율성이 급격하게 저하되는 문제점이 있다.또한 특허문헌 3의 경우, 카펫트 또는 마루바닥에서 발생하는 이물질을 손쉽게 크리닝하도록 하는 브러쉬를 제공하되, 브러쉬 솔과 상기 브러쉬 솔이 장착되며 브러쉬 솔이 하부측으로 노출되는 통공을 갖는 베이스와, 상기 베이스를 상측에서 복개하는 커버로 구성되는 브러쉬에서, 상기 브러쉬 솔의 일측 힌지부가 분리 가능하도록 베이스에 형성되는 일측 힌지공을 개구되도록 형성하되, 상기 개구된 힌지공에서 상기 브러쉬 솔의 일측 힌지부를 착탈시키는 착탈수단을 구비하는 구성으로 이루어지는 브러쉬를 제공하게 된다.그러나 상기 특허문헌 3의 경우에는 브러쉬 솔의 착탈 수단을 갖도록 하므로서, 청소 대상품의 재질 등에 따라 선택적 전환 사용이 가능하도록 하는 장점이 있는 반면에 다양한 브러쉬 솔의 보관이 뒤따르는 등 보관 및 사용상의 번거로움이 발생될 수 있다.아울러 특허문헌 4의 경우, 본체의 하부 면 모서리부분 근처에 장착된 다수개의 바퀴와 소정 형태를 가지며 몸체 하부면에서 서로 대향하는 측면 근처를 따라 배치되어 외부로 열을 발생하기 위한 열선 및, 상기 열선 내측을 따라 형성된 두개의 흡입 구멍과, 그 외부 측면상에 코팅된 접착 물질을 가지며 상기 몸체의 전원을 통해 코팅된 접착 물질을 가지며 상기 몸체의 측면 근처에 회전 가능하게 장착되어 먼지, 해충 및 곰팡이가 그의 외부 측면에 부착되도록 하는 롤러로 구성되고, 전원을 통하여 외부로부터 전원이 공급되고, 스위치가 턴온 되면 열선이 가열되어 이부자리의 건조가 가능하도록 하고, 송풍기의 구동에 의해 흡입구멍을 통하여 흡수 및 롤러의 회전에 의해 먼지, 해충 및 곰팡이를 점착시키도록 하고 있다.상기 기술의 경우 접착물질로 코팅된 롤러를 이용하여 먼지나 해충, 곰팡이 등을 제거하면서 동시에 이부자리의 습기 등을 열선으로 건조되도록 하는 효과를 기대할 수 있지만, 점착물질로 코팅된 롤러를 통하여 해충이나 진드기 등의 포집이 어려워 완전한 제거가 힘들게 된다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근, 알레르기성 비염이나 기관지 천식 등의 알레르기성 질환을 앓고 있는 사람의 수는 계속해서 증가하고 있다. 이들 알레르기성 질환을 일으키는 원인이 되는 물질이 소위 알레르겐이며, 현재 확인되어 있는 것만으로 그 수는 약 200 종류에 다다른다. 진드기, 진드기의 사체, 애완 동물의 털, 꽃가루 등은 그 대표 예이며, 이들 알레르겐이 어떠한 형태로 인체와 접촉하거나 또는 체내에 들어감으로써 여러 가지 알레르기 증상이 유발된다.이 경우, 만일 알레르기의 원인이 되는 진드기 등을 약제 등으로 사멸시켜도 그 사충도 항원성을 갖고 있기 때문에, 알레르기 질환의 근본적인 해결에는 이르지 못한다.

마지막_문장예측

첫째는 정책 수립의 근거자료로 활용하는 것이고, 두 번째는 맞춤형 공공서비스 제공을 위해 활용하는 것이다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 정보화시대가 정착됨에 따라 생산되는 데이터의 양이 증가하고 이를 활용할 수 있는 기술이 발전하고 있다. 민간분야에서는 데이터를 분석하여 마케팅, 제조 오류 감소 등 다양한 영역에서 데이터의 활용을 확대해 나가고 있으며 공공분야에서도 데이터를 국민 편의 향상을 위해 활용해야 한다는 인식을 갖게 되었다. 다양한 대용량 데이터의 분석과 이를 활용할 수 있는 기술, 데이터에 대한 분석을 빅데이터라는 이름으로 부르고 있으며, 공공분야에서는 크게 두 가지 목적으로 빅데이터의 활용을 추진하고 있다.

마지막_문장예측

제목: 순천시청 정구팀, 올해 단체전 첫 우승 순천시청 정구팀은 NH농협은행 추계 한국실업소프트테니스 연맹전 마지막 복식경기에서 승리하며 올 시즌 단체전 첫 우승컵을 획득하였고 뒤이어 제 100회 전국체육대회 남일부 단체전에 참가할 예정이다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 지난 2일 경기도 고양시 농협대에서 열린 NH농협은행 추계 한국실업소프트테니스(정구) 연맹전 단체전 결승전에서 이천시청을 2대1로 꺾고 우승을 차지한 순천시청 정구부 선수들이 김백수 순청시청 감독을 헹가래 치며 기뻐하고 있다. 전남도체육회 제공. 편집에디터 순천시청 정구팀이 NH농협은행 추계 한국실업소프트테니스(정구) 연맹전에서 올 시즌 단체전 첫 우승컵을 들어올렸다. 이하늘(25), 류태우(25), 진희성(27), 장인성(31), 박상민(26), 정근영이 출전한 순천시청은 지난 2일 경기도 고양시 농협대에서 열린 남일부 단체전 결승(2단식 1복식)에서 지난 5월 동아일보기 우승을 비롯한 올해 2관왕팀 이천시청을 2:1로 꺾고 우승을 차지했다. 4강에서 음성군청을 2:1로 누르고 결승에 진출한 순천시청은 결승에서 이천시청과 1:1로 팽팽히 맞선 뒤 마지막 복식경기에서 진희성-박상민 조가 5:2로 승리를 따내며 경기를 마무리했다. 이로써 순천시청 정구팀은 지난 5월 문경에서 열린 제97회 동아일보기 정구대회와 6월 음성에서 열린 제55회 국무총리기에서 각각 동메달 획득에 만족해야 했던 아쉬움을 털게 됐다. 김백수 순천시청 정구부 감독은 “이천시청을 상대로 어려운 경기가 될 것으로 예상했는데 우리 선수들이 너무 잘해줘서 좋은 결과가 나왔다”며 “이제는 다음 달 열리는 제100회 전국체육대회에서 3년 만에 단체전 우승컵을 탈환할 수 있도록 최선의 노력을 다하겠다”고 자신감을 나타냈다. 올 시즌 단체전 첫 정상을 차지한 순천시청 정구팀은 제100회 전국체육대회 남일부 단체전 첫 경기에서 음성군청을 상대로 2개 대회 연속 우승을 위한 시동을 건다. 이기수 기자

제목생성_및_요약

김원장은 관행을 핑계로 겉다르고 속다른 이중적인 행동으로 사퇴했는데, 이와 관련된 청와대 책임자도 부실 검증을 했으므로 교체해야 한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 선관위, 후원금 기부 위법 판단 / 고무줄 잣대로 인사 파동 자초 / 인사기준, 국민 눈높이에 맞춰야 관련이슈 : 사설 김기식 금융감독원장이 어제 사의를 표명했다. 문재인 대통령은 오늘 사표를 수리할 예정이다. 김 원장 사퇴는 중앙선거관리위원회가 어제 전체회의에서 김 원장이 19 대 국회 임기 종료 직전 정치후원금 5000 만원을 민주당 초·재선 의원 모임인 '더좋은미래'에 전달한 것에 대해 "공직선거법 113 조 위반"이라고 '유죄' 판단을 내린 데 따른 것이다. 피감기관의 비용부담으로 해외출장을 간 것에 대해서는 "정치자금법상 정치자금 수수에 해당할 소지가 있다"고 했다. 문 대통령은 최근 중앙선관위에 김 원장의 4 가지 의혹 논란에 대한 적법성 여부를 물은 뒤 "어느 하나라도 위법이라는 객관적인 판정이 있으면 사임토록 하겠다"고 했다. 위법 결정이 나왔으니 김 원장의 자격 여부를 더 묻고 따질 필요도 없다. 김 원장 낙마로 문 대통령은 큰 타격을 입게 됐다. 리더십이 훼손되고 국정운영에도 큰 부담을 안게 됐다. 국민 눈높이에 미치지 못한 인사로 제 발등을 찍은 결과다. 청와대는 피감기관의 지원을 받아 해외 출장을 다닌 다른 국회의원들의 관행과 평균 도덕성을 거론했다. 김 원장의 허물 정도는 적당히 눈감고 넘어가겠다는 것으로, 문 대통령이 취임사에서 "구시대의 잘못된 관행과 과감히 결별하겠다"고 한 다짐과 어긋난다. 김 원장의 부적절한 행위가 거센 비판을 받은 것은 겉 다르고 속 다른 이중적 행태 탓도 크다. 청탁금지법 제정을 주도하고 개혁을 외치면서 한편으로는 관행을 핑계 대며 갑질 행태를 일삼았다. 경영권 분쟁을 벌이던 친형 조현준 효성그룹 회장을 횡령·배임 혐의로 고발한 조현문 전 부사장의 아내에게서 고액의 후원금을 받은 뒤 국감에서 조 회장의 비자금 조성 의혹에 대한 금감원 조사를 요구했다. 노무현정부 시절 청와대 홍보수석을 지낸 이해성씨는 2003 년 서동구 KBS 사장 임명 논란과 관련해 "가장 강하게 공격한 사람이 참여연대의 김기식씨"라며 "자기에게도 엄격하면 좋겠다"고 일침을 놨다. 문재인정부는 출범 후 국민 눈높이에 못 미치는 고위 공직자 인사로 몇 차례 인사 파동을 겪었다. 진통 끝에 지난해 말 병역 회피 등 7 대 배제 기준을 새로 마련했지만 김 원장과 같은 부적격 인사를 되풀이했다. 문 대통령은 "근본적인 개혁이 필요한 분야는 과감한 외부발탁으로 충격을 주어야 한다는 욕심이 생기지만 과감한 선택일수록 비판과 저항이 두렵다"고 했다. 그럴수록 엄격한 잣대를 적용해야 한다. 차제에 국민 눈높이에 맞게 공직자 인선 기준을 대폭 강화할 필요가 있다. 부실 검증을 반복한 청와대 책임자 교체도 당연히 뒤따라야 한다.

요약

아티스트 피와 매개자의 기획비 및 인건비 책정, 평론가의 고료 현실화 등과 관련한 내용들은 공공기관의 지원 사업들에 있어 도입단계에 있다. 그간의 지원 사업들이 지원항목을 전시나 프로그램 구현과 운영을 위한 직접경비로 한정하고 운송비, 대관비, 항공비 등의 실비로 인정 항목을 제한해왔다. 그러나 최근 들어 지원금 내 아티스트피와 사례비, 기획비 책정을 위한 기관들 간의 논의와 변화의 노력에도 불구하고 가장 큰 장벽은 참고 사례와 기준이 부재하고, 인정된 전례가 없다는 부분이었다. 이러한 이유로 창작 대가에 대한 항목들은 필수 항목이 아닌 권고사항으로 제안되고 있다. 예를 들어 전시 참여 작가에 대한 아티스트피를 지급하여 창작자의 권리를 보호할 것을 권장하고, 기획비를 전체 지원금의 10% 내로 인정하는 등의 변화의 과정중에 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 미술창작(전시) 대가기준 도입을 위한 토론회 요약문: 아티스트 피와 사례비,기획비 책정과 관련한 공공기관의 지원 사업중 가장 큰 장벽은 참고 사례와 기준이 부재하고, 인정된 전례가 없다는 부분으로 창작 대가에 대한 항목들은 권고사항으로 제안되고 있다.

요약전_문장예측

익산시의회는 함라면 장점마을 집단 암 발병 사태가 환경오염원인 인근 비료공장 금강농산으로 인한 환경재앙 사태임을 인정했으며, 이에대해 정부와 전북의 책임규명과 사후관리 및 재발방지 대책마련을 시행할 것을 촉구했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 고운영 기자 익산시의회가 함라면 장점마을 집단 암 발병 사태와 관련해 환경부와 전북도, 익산시의 대책 마련을 촉구하고 나섰다. 익산시의회는 20일 성명서를 통해 “환경부는 장점마을 주민 집단 암 발병 원인이 인근 비료공장인 금강농산에서 배출한 연초박 등 유해물질과 인과 관계가 있다고 공식 인정했다”고 밝혔다. 비통한 마음을 금할 수 없다는 입장을 밝힌 시의회는 “장점마을 주민께 깊은 사죄와 함께 위로의 말씀을 드린다”고 전제했다. 시의회는 “지난 2017년 역학조사 촉구 건의안을 채택했으며 올해 3월에도 ‘익산시 함라면 장점마을 주민 집단 암 발병 사태의 조속한 진상규명 및 대책 마련을 위한 촉구 결의문’을 채택한 바 있다”고 강조했다. 이어 “환경부, 전북도, 익산시는 그동안 주민들의 고통을 외면했던 행정의 무책임함을 인정하고 장점마을 주민들에게 진정한 반성과 함께 장점마을 주민들이 겪어야 했던 정신적·육체적 피해에 대한 확실한 보상과 제2의 장점마을 사태가 발생하지 않도록 재발방지 대책도 반드시 마련해야 할 것”이라고 주장했다. 아울러 “시의회는 살기 좋고 평화롭던 장점마을의 옛 모습과 주민들의 건강한 삶을 다시 되찾을 때까지 사태 해결에 앞장서서 노력할 것을 약속한다”고 부연했다. 시의회는 “정부와 전북도, 익산시는 장점마을 사태에 대한 책임규명과 주민피해 사후관리 및 환경재앙 재발방지를 위한 제도적 대책을 수립해야 한다”고 주문했다. 더불어 “정부와 전북도, 익산시는 장점마을에 더 이상의 피해자가 나오지 않도록 주민 건강관리, 환경오염원 제거와 복구, 피해구제와 보상에 노력해야 한다”고 촉구했다. 끝으로 “익산시는 환경친화도시를 만들기 위해 환경관련 인허가 절차 수행과정과 지도감독의 투명성을 확보하라”고 요구했다. /익산=고운영 기자

요약

청라국제도시를 기반으로 한 대표적인 카페 2곳이 일방편향적 여론 조성과 회원 수를 앞세워 자영업자들을 상대로 후원금 및 과도한 서비스 편의제공을 강요하고 인격 살인적 증오와 욕설의 배설구로 이용하는 것으로 드러났다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 기호일보 정형규 (전) 청라국제도시 시민협의회 간사 정형규 (전) 청라국제도시 시민협의회 간사 옛날 우물가나 빨래터에서 동내 이웃의 대소사나 소식을 전달받고 잡담을 나누던 것이 어느덧 세계 최고의 IT정보통신망을 통해 초고속으로 모든 정보를 받아볼 수 있게 됐다. 하지만 불특정 다수의 회원이 이용하는 지역 커뮤니티 카페에 회원 수가 증가하자 나름 지역 여론을 주도하려는 불손한 의도가 내비치는 가운데 청라국제도시를 기반으로 한 대표적인 카페 2곳에서 벌어지는 인격 살인적 증오와 욕설의 배설구로 전락한 그들의 실상을 고발하고자 한다. 청라국제도시 대표 카페라는 이곳은 청라에 첫 입주자들이 입주 예정자 시절 몇몇 입주 예정자와 초기 입주민들 뜻을 모아 개설한 카페로 현재 약 4만 여 명의 회원을 보유한 지역 최대 커뮤니티 카페다. 또 한 곳은 여성들만 가입할 수 있는 맘스카페로 해당 맘스카페는 전자상거래 사업자로 등록된 상업 목적의 카페임에도 절대 다수 여성 회원들은 육아, 가사, 생활정보 등 소소한 일상 생활부터 지역 이슈까지 다양한 의견을 나누는 공공재 성격의 지역 커뮤니티로 생각하고 있다. 이 두 카페는 지역 여론을 호도하며 일방편향적 여론 조성과 가입 회원 수를 무기 삼아 무소불위의 막강한 영향력을 과시하며 이에 편승한 일부 회원들은 청라지역 내 자영업자들을 상대로 후원금(카페 광고)을 요구하고, 과도한 서비스와 편의제공을 공공연히 드러낸다. "우리가 누군 줄 아세요?" "우리에게 잘 보이세요 안 그러면 장사 못해요." 등 한동안 "청라국제도시에서 장사를 하려면 00맘스카페에 잘 보여야 한다"라는 소문이 인천시내에 파다했고, 실제로 그녀들 극성 때문에 영세 사업장 8~9개소가 폐업을 했다. 이 두 카페는 지난 9월 16일과 18일 인천시 자원순환과에서 청라소각장 관련 주민 설명회를 청라소각장 증설을 위한 공청회라 반드시 주민들이 몰려가서 설명회를 무산시켜야 한다고 하며 "만일 주민 중 한 사람이라도 공청회(주민설명회)에 참석한다면 인천시가 청라소각장 증설 주민공청회 성립 요건을 갖춰 소각장을 증설하려고 한다!"라며 선동적 공지 글을 지속적으로 게시했다. 카페 회원들이 분노하고 심지어 아이들 등교 거부까지 하자는 의견부터 청라 주민인 특정인을 지목해서 "인천시에서 뒷돈을 얼마나 받고 청라지역 내 6개 아파트단지가 청라소각장 증설을 찬성했냐?" 등등 격앙된 댓글이 줄을 이었다. 청라소각장 관련 주민설명회를 같은 장소에서 지난 18일 오후 3시에 한다고 해 필자가 그 설명회에 참석하려고 청라2동 주민센터 출입구 쪽으로 걸어 들어가자 시위를 주도하던 모 임의단체 젊은 남성 임원이 필자를 향해 "이 사람이 청라소각장 증설을 찬성한 정00입니다" 라고 소리치자 젊은 아기 엄마, 나이 드신 중년 여인 등 수많은 사람들이 필자를 둘러싸고 "증설반대" "××새끼" 어떤 남성은 시위대 사용하라고 나눠 준(00맘스카페 메니저가 시위 때 사용하라고 후원한)우산을 접어 들고 필자를 향해 찌르려는 듯 욕설을 하자 인파 속의 젊은 여성은 발길질로 필자의 종아리를 걷어차고 마침 서부경찰서에서 질서유지 차 시위 현장에 있던 사복 경찰관이 이 광경을 보고 제지하자 고함을 지르며 거의 광란의 도가니를 방불케 했다. 사건은 모든 시위가 끝난 후 당일 저녁부터 ○○맘스카페와 청라국제도시 카페에 소위 청라소각장 증설 주민설명회 시위 현장 후기 인증 샷 이벤트라는 명목에 시위 참가자들의 영웅담(?)을 올리도록 독려하고 후기 인증샷 이벤트 당첨자에게는 소정에 선물을 증정한다고 하니 그때부터 앞 다퉈 시위현장 사진과 후기 글을 올리면서 본격적인 인격 살인과 욕설이 줄을 이었다. 지역 커뮤니티 카페를 언론자유의 가치로 취급해야 하는지, 아니면 불특정 개인 회원을 상대로 법적 책임을 물어야 하는지, 아니면 한 지역의 여론을 주도하려는 불손한 자들의 망상을 깨뜨려야 하나.

요약

지원센터 종사자들이 청소년들에게 실질적인 도움을 주기 위해서는 무엇보다도 각 부처별 정책 및 서비스에 대한 정보를 충분히 인지할 필요가 있다. 그러나 종사자 대상 조사 결과, 종사자들이 부처별 정책 및 서비스에 대한 최신의 정보를 충분히 습득하지 못하고 있는 경우가 적지 않고 그에 따라 청소년들에게 정보의 제공과 안내가 충실히 이루어지지 못하고 있을 가능성이 제기되었다. 이러한 종사자들의 정보부족은 센터운영이 초기 단계이고 직원들의 높은 이직률로 인해 센터 내 직원들의 근무기간이 짧기 때문이기도 하지만 또 다른 한편으로는 관련 정보에 대한 제공이 충분하지 않기 때문이기도 한다. 따라서 관련 정보에 대한 종사자들의 충분한 인지를 위해서는 앞서 언급했듯이 종사자들의 처우개선을 통해 이들의 장기근속을 보장함으로써 업무의 전문성과 지속성을 확보하는 동시에 각 부처의 정책 및 서비스에 대한 정보가 종사자들에게 보다 신속하고 정확하게 전달될 수 있는 통로를 마련할 필요가 있다. 현재 각 부처에서 시행되고 있는 관련 지원 정책 및 서비스가 하나로 통합되어 전달되지 못하고 각 부처별로 전달되다 보니 해당 부처와 연계가 충분하지 않은 기관은 정보전달 과정에서 누락되거나 모든 정보가 전달되었다 하더라고 각기 다른 경로를 통해 전달됨으로써 현장에서는 정보 통합에 어려움을 보인다. 이에 단일한 통로를 통해 정보가 전달될 수 있도록 각 부처별로 산재해 있는 정보전달의 창구를 일원화하고 모든 관련 정보를 하나의 책자로 묶어 정기적으로 발간하여 배포하며 인터넷 상에서 이 모든 정보를 아우를 수 있는 하나의 홈페이지를 구축하는 등 종사자들이 필요시 보다 정확한 최신의 정보를 편리하고 쉽게 얻을 수 있도록 하는 방안을 마련해야 한다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 학교 밖 청소년 지원 정책 체계화 방안 연구 요약문: 조사 결과 지원센터 종사자의 관련 정보 부족으로 청소년 지원 업무가 적절히 운영되고 있지 않다는 의견이 언급되었다. 정보 부족의 원인 중 하나인 종사자의 근로환경을 개선하여 전문성을 갖추고, 부처별 통합적인 정보 전달 과정을 마련해 보다 효율적으로 정보를 습득할 수 있도록 해야 한다.

요약전_문장예측

이처럼 어려운 형편은 당시 제 2차 산업부문 고용사정을 보더라도 알 만하다. 당시 조선은행의 조사를 인용한 한 연구에 의하면, 대한민국 정부가 수립된 1948년에 고용 인구는 약 13만 명 정도였고 1949년에는 약 26만 명이었다고 한다. 또 다른 연구는 당시 과도정부 노동부의 조사를 근거로 1947년 현재 종업원 5인 이상 공장의 노동자 수는 약 21만 명이었다고 한다. 조사에 따라 다소간 차가 있는 것은 당시의 행정력과 사회사정을 감안하면 이해할 만하지만, 어쨌든 해방 이후 6/25 전쟁 시기까지 한국의 공업생산직 노동자 수는 대체로 20여 만 내외라고 해서 큰 오류를 범하는 것은 아닐 것 같다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 한국의 세기 뛰어넘기 요약문: 공업생산 산업의 어려운 형편은 고용사정을 통해서도 알 수 있다. 여러 조사에 근거했을 때 해방 이후에서 전쟁 시기까지 공업노동자 수는 대체로 20여만 내외였기 때문이다.

요약전_문장예측

국가인권위원회의 제48회 전국소년체육대회의 인권 조사결과, 코치나 감독 등은 선수들을 대상으로 고함, 욕설, 폭언, 인격 모욕 등을 서슴치 않았고, 남성 심판이나 코치가 불필요하게 여학생에게 신체 접촉한 사실이 목격되었다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 관중·학부모 앞에서 “이 새끼, 똑바로 안 뛰어” 권순재 기자l [email protected] 전국소년체육대회가 욕설과 폭언이 난무하는 등 아동학대로 얼룩졌다. 29일 국가인권위원회 스포츠인권 특별조사단은 제48회 전국소년체육대회의 경기장 및 숙소 인권상황을 조사해 결과를 발표했다. 인권위는 이번 조사를 위해 15개 체육관에서 실시된 12개 종목의 경기를 관찰하고 선수들의 숙소 상황을 점검했다. 조사결과 코치나 감독 등은 초·중학생 선수를 대상으로 경기에서 뒤처지거나 패배했다는 이유로 경기 중, 작전타임 혹은 경기종료 후 고함, 욕설, 폭언, 인격 모욕 등 행위를 경기장과 그 주변에서 서슴지 않은 것으로 확인됐다. 인권위는 “이 새끼, 똑바로 안 뛰어” “지금 장난하냐? 왜 시킨대로 안 해” 등 지속적으로 화를 내며 선수를 질책하고 불안감을 조성한 일례를 들었다. 이 같은 행위가 일반 관중, 학부모, 다른 선수와 지도자가 지켜보는 중에도 공공연하게 벌어지면서 일상화된 ‘코칭’이나 ‘독려’ 행위로 인식되는 것으로 추정됐다. 남성 심판이나 코치가 여학생의 목이나 어깨를 껴안고 이동하는 행위, 일부 경기 위원이 규정과 달리 중학생 선수의 허리를 잡는 행위 등 불필요한 신체 접촉 역시 경기장 주변에서 목격됐다. 초·중학생 1만7000여명이 참여한 대회에 이들이 투숙한 숙박시설, 체육관 시설 등에도 문제가 제기됐다. 현장조사단이 기간 중 방문한 3곳의 모텔 가운데 욕실 문이 없고 욕조가 그대로 노출된 소위 ‘러브호텔’ 용도의 시설도 확인됐다. 해당 시설에는 여성 보호자 없이 남성 교사가 초등학교 여자선수 10명을 인솔해 24일부터 27일까지 머물렀다. 인권위는 사전훈련을 포함해 최대 일주일까지 숙박시설에 투숙하는 상황에서 별도의 여성 보호자가 없는 경우 성폭력 사건의 예방이나 대처가 어려울 수 있음을 지적했다. 체육관 시설의 경우 경기가 진행된 15개 체육관 가운데 5개 시설만 탈의실을 갖춘 것으로 확인됐으며, 수영장 1곳을 제외한 나머지 시설에서는 탈의실을 이용하지 않거나 사용이 불가능 한 것으로 나타났다. 대부분 선수들은 숙소나 차량에서 환복을 하고 경기에 임하거나 경기장 화장실 또는 복도, 관중석 등 노출된 장소에서 옷을 갈아입은 것으로 조사됐다. 인권위 관계자는 “전국소년체육대회가 아동인권의 사각지대가 되지 않고, 아동청소년을 위한 스포츠 축제라는 교육적 의미를 살릴 수 있도록 종목별 전국대회 등의 인권상황을 지속적으로 모니터링 하겠다”면서 “인권위는 이를 토대로 아동 참여 대규모 스포츠 행사를 위한 ’인권 보호 가이드라인’ 등 필요한 인권지침을 검토하겠다”고 말했다. /권순재기자·aonglhus@ 권순재 기자 [email protected]

요약

이와 관련하여, 위에서 언급한 환경노동위원장 주최 세미나 주제발표에서 “협약비준을 위한 전제조건이 확정되고, 이를 토대로 논의 의제가 결정되면 국회에 특별위원회를 구성하는 방안 검토”라는 아이디어가 제시되었는바, 이는 ILO 협약 비준 동의안의 심의를 외교통일위원회에 맡기는 것이 아니라 국회법 제44조에 따라 국회 본회의의 의결로 설치되는 특별위원회에서 처리하도록 하자는 발상이다. 국회법 제44조 제1항은 “국회는 둘 이상의 상임위원회와 관련된 안건이거나 특히 필요하다고 인정한 안건을 효율적으로 심사하기 위하여 본회의의 의결로 특별위원회를 둘 수 있다”고 규정하고 있으므로 특별위원회 설치 주장이 법에 반한다고 평가하기에는 무리가 있을 것이다. 그러나 특별위원회를 설치하였다고 하여 “ILO와 EU도 더 이상 압력을 가할 명분이 없다”고 단정 짓기는 어려운 것으로 보이고, 특별위원회를 설치해야 한다는 주장이 국회법 제44조 제1항에서 규정된 안건의 ‘효율적 심사’를 위한 것이 아니라, 협약 비준 동의안 심사의 ‘효율적 지연’에 있는 것이 아닌가하는 비판이 제기될 우려도 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: ILO 핵심협약 비준과 입법적 쟁점 토론회 요약문: 세미나 주제발표 중 협약비준 전제조건 확정과 논의 의제 결정시 국회 특별위원회 구성방안 검토의 아이디어는 특별위원회에서 처리하자는 발상이다. 이는 법에 반하지는 않지만 효율적 심사가 아니라는 비판으로 제기될 수 있다.

요약전_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

블록체인은 물류와 공급망 관리 부분에서 심각한 문제점으로 거론되고 있는 ‘투명성’을 만드는 기술이라고 할 수 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 세계적으로 해운수요의 둔화와 선박공급 과잉상태로 조정국면이 지속되어 수출입화물의 99.7%를 선박으로 운송하고 있는 우리나라 해운산업에 큰 영향을 미치고 있다. 대형선사는 컨테이너 비중이 높아 글로벌 업계 동향에 민감하고, 중소˙중견 선사는 벌크선 비중이 높아 대형 선사와 연계되어 해운시장에 민감한 구조를 가지고 있다. 이를 극복할 전략으로 4차 산업혁명의 주요 기술인 빅데이터, IoT, 인공지능 등 첨단 ICT 기술을 도입하여 가시성 확보와 선박운항 효율성 개선을 통한 운영비 절감이 새로운 대안으로 주목받고 있다(최형림 외 3인, 2018). 주변 정보기술과 다시 융합되어 새로운 생태계를 구성하는 ICBM 플랫폼(IoT, Cloud, BigData, Mobile)으로 표현되는 4차 산업혁명은 낮은 보안성, 사생활 침해, 정보독점, 높은 운영비용과 같은 문제점을 야기한다(박홍균, 2017). 이러한 문제점을 해결하기 위한 기술이 블록체인이라 할 수 있다. 현재 많은 기업과 국가들이 블록체인 기술 자체에 관심을 가지고 산업에 적용하기 위해 연구, 개발을 지속하고 있다. 블록체인은 특히 물류산업의 디지털 전환을 이끌 핵심 기술로 주목받고 있다.

마지막_문장예측

KAIST 석사 5회 졸업생 80여 명은 지난 25일 KAIST 서울 경영대학에서 열린 졸업 40주년 기념 홈커밍데이 행사에서 '아너 카이스트' 정신을 이어받아 모교 발전기금 20억 원 전달할 것을 약속하는 '아너 카이스트' 약정서를 신성철 총장에게 전달했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: KAIST 석사 5회 졸업생들은 지난 25일 서울 경영대학에서 열린 졸업 40주년 기념 졸업생 홈커밍데이 행사에서 선배들의 '아너 카이스트' 정신을 이어받아 모교 발전기금 20억 원을 쾌척했다. 사진=KAIST 제공 "동기들의 마음을 모은 모교 발전기금을 들고 40년 전 치열한 청춘의 고민이 있던 교정을 다시 찾게 돼 뜻 깊습니다." 한국과학기술원(KAIST) 석사 5회 졸업생 대표 김정돈 미원상사 회장은 모교에 발전기금 약정서를 전달하며 이같이 말했다. 김 회장을 비롯한 KAIST 석사 5회 졸업생 80여 명은 지난 25일 KAIST 서울 경영대학에서 열린 졸업 40주년 기념 홈커밍데이 행사에서 앞으로 모교 발전기금 20억 원 전달할 것을 약속했다. 모교 발전을 위한 이들의 결정은 KAIST만의 특별한 기부문화인 '아너 카이스트(Honor KAIST)' 정신에서 비롯됐다. KAIST의 동문 기부 활동 '아너 카이스트'는 2015년 석사 1회 졸업생 배출 40주년을 기념하기 위해 시작, KAIST를 세계 최고의 대학으로 발돋움시키기 위해 발전기금 1조 원 모금을 목표로 세웠다. 석사 졸업 1회에 이어 2-4회 졸업생들도 40주년 홈커밍데이에서 이 캠페인에 동참했으며 이번 5회 동문들도 선배들의 아너 카이스트 정신과 전통을 이어나가기로 결정했다. 김정돈 회장은 이 자리에서 5회 졸업생을 대표해 '아너 카이스트' 약정서를 신성철 총장에게 전달했다. 김 회장은 "대한민국을 넘어 세계에서 주목받는 KAIST가 될 수 있도록 모교 발전을 지속적으로 응원하겠다"고 말했다. 신성철 총장은 "동문들이 보내주신 사랑과 애정이 모교 발전에 큰 발판이 될 것이다"며 "KAIST는 동문의 기대와 성원에 부응할 수 있도록 세계 최고 대학으로 나아가기 위해 노력하겠다"고 말했다. 한편 이날 행사에는 5회 졸업생으로 고정식 전 특허청장, 조청원 전 국립중앙과학관장, 김정돈 회장, 이용희 고등과학원장, 노석균 전 영남대 총장 등이 참석했다. 주재현 기자

요약

서귀포오페라페스티벌은 2016년 1회를 시작으로 올해 4회를 맞는 서귀포예술의전당 대표 브랜드 공연으로 국내 최정상 성악가들이 서귀포로 모여 1~2일에는 희극 오페레타 '박쥐', 3일에는 세계무대에서 활동하는 제주출신 성악가들이 뭉쳐 '제주오페라 스타 갈라콘서트'를 공연한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 제4회 서귀포오페라페스티벌 일정 확정 제주의 딸인 세계적 소프라너 강혜명 등 참여 8월 1~3일 서귀포예술의전당 대극장서 개최 국내 최정상 성악가들이 오페라 공연을 위해 서귀포로 모인다. 서귀포예술의전당은 8월 1~3일 서귀포예술의전당 대극장에서 '제4회 서귀포오페라페스티벌'을 개최한다고 밝혔다. 서귀포오페라페스티벌은 2016년 1회를 시작으로 올해 4회를 맞는 서귀포예술의전당 대표 브랜드 공연이다. 김수정 예술감독을 필두로 대한민국 오페라 대상을 수상한 지휘자 양진모와 제주가 낳은 세계적 소프라노 강혜명, 테너 이정원, 바리토 한규원 등 최정상급 오페라스타들과 탤런트 이정용이 희극 오페레타 '박쥐'를 1~2일 양일간 화려한 음악과 무용, 다양한 연출로 오페레타가 무엇인지 느낄 수 있는 시간을 마련했다. 3일에는 세계무대에서 활동하는 제주출신 성악가들이 뭉쳐 '제주오페라 스타 갈라콘서트'가 열린다. 메조소프라노 김수정(신성여고 졸업), 소프라노 신지화(제주여고 졸업), 바리톤 김승철(제주대졸업, 계명대교수), 메조소프라노 김지선(서귀포여고졸업, 오페라 전문가수) 등이 한자리에 출연해 유명한 오페라 아리아와 한국 가곡을 들을 수 있는 친숙한 축제의 장을 마련했다. 입장권은 7월 4일(목)부터 예매할 수 있다. 오페레타 박쥐는 1층 2만원, 2층 1만 5000원, 제주오페라스타갈라콘서트는 1층 1만원, 2층 5000원으로 초등학생 이상 관람 가능하다.

요약

앞서 살펴보았듯이, 미국, 프랑스, 캐나다 등의 주요국들은 공공부문의 미래 행정 이슈들에 적극 대응하기 위해 절절한 방식의 ‘행정 리더십’의 강화를 추진해오고 있다. 또한 해양수산 공공부문 인식도 조사 결과에서도 공직가치 극대화, 기본 및 전문교육과정 강화 등이 여전히 중요한 세부 정책 방향으로 인지되고 있었다. 따라서 미래의 투명한 정부 체제에서는 이를 운영하는 공직사회가 사회로부터 전적인 신뢰를 받을 수 있는 집단으로 행정역량들이 갖추어져야 할 것이다. 이에 따라 ‘신뢰받는 행정 리더십 구축’을 위한 교과과정들이 다양하게 도입 및 제공되어야 할 것이다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 해양수산 공공부문 인재육성 정책 방향 (Policy Implication for the Public Administration Human Resource Development in Marine and Fisheries) 요약문: 투명한 정부 체제에서는 공직사회가 신뢰성과 행정역량을 갖추어야 하고 이를 이루기 위한 교과과정들이 제공되어야 한다.

요약전_문장예측

학교사유에 의한 학업중단 청소년들은 자아존중감이나 자아탄력성이 비교적 낮은 편이었다. 충동성이 높았으며 문제 행동의 가해 경험도 비교적 높았다. 부모관계에서의 부모로부터의 정서적·경제적 지원을 받는 비율이 비교적 낮았다는 특징이 있으며, 부모 학대의 경험도 상대적으로 있는 편이었다. 또래에 대한 애착이 낮고 주변 친구들이 비행을 경험한 비율이 높았다. 다른 집단에 비해 생애사건을 그리 많이 겪은 편은 아니었다. 선생님과의 관계가 좋지 못하다는 것과 학습부적응 정도가 심각하다는 것이 가장 큰 특징이었다. 학교의 참여적 풍토에 대해 부정적 인식을 가지고 있었으며 학교에서의 규범 위반 정도 역시 높았다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 학업중단 청소년의 특성과 중단 후 경로: 학업중단 청소년 패널조사Ⅰ 데이터 분석 보고서 요약문: 학교와 관련된 사유로 학업을 중단한 청소년은 자아에 대한 긍정적인 감정이 상대적으로 낮았다. 선생님과의 관계가 좋지 못하고 학습에 적응하지 못한다는 것이 가장 큰 특징이다.

요약전_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

요구되는

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 양액 재배는 배지에 작물을 심고 물과 양액을 공급함으로써 토양에 구애받지 않고 식물을 재배할 수 있어 병충해 방지에 유리하고, 무농약 청정 재배로 무공해 식물을 생산할 수 있어 농가에 보급이 점차 확산되고 있다.일반적으로 양액 재배는 재배작물에 따라 <MASK> 양액의 농도와 산도는 최적 조건을 벗어나면 재배 작물의 생장에 지장을 주어 생산량이 급감하게 되므로 최적 조건을 자동으로 조절하며 관수를 실시할 수 있는 자동화된 시스템이 이용되고 있다.또한, 일반적으로 양액 재배되는 재배 시설의 단위 면적이 크고, 재배 시설에 <MASK> 관수량이 많아, 일정 용량을 갖는 혼합조에 원수와 양액을 유입시켜 혼합하고 혼합된 관수를 재배시설로 배출하는 형태로 실시되었다.그러나 종래에는 관수를 작물에 공급하기 전에 양액 농도를 측정하여 설정 농도로 조절하였다. 이로 인해 작물에 공급되는 양액이 과다 투입되거나 과소 투입되어 조성상태에 민감하게 반응하는 재배 식물의 생산성이 감소되고, 또한 작물의 흡수 여부를 고려하지 않고 양액이 과다 투입되어 양액 생산 비용이 증가하고 하수 및 토양에 오염을 발생시키는 문제점이 있었다.

MASK_예측

공동주택 용지공급협약상 매수인의 귀책사유로 인해 해당 협약이 해제될 경우 매수인이 지급한 매매선수금 중 10%에 해당하는 금액이 위약금으로서 매도인에게 귀속되어야 하고, 매수인이 매도인이 입은 손해에 대하여 별도의 배상의무를 지기로 약정한 경우에는, 위 약정은 약관규제에관한법률에 위반하여 무효이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 공동주택 용지공급협약상 매수인의 귀책사유로 위 협약이 해제되었을 때 매수인이 지급한 매매선수금의 10%에 해당하는 금액이 위약금으로서 매도인에게 귀속될 뿐만 아니라, 매수인은 이로 인하여 매도인이 입은 손해에 대하여도 배상의무를 면하지 못하는 것으로 정하고 있는 경우, 일반적으로 위약금의 약정은 손해배상액의 예정으로 추정되지만 위와 같은 위약금 약정의 성격은 통상 매매계약에 있어서의 손해배상의 예정이 아니라, 매수인이 계약위반시 매도인에게 손해배상책임을 지는 것과는 별도로 이를 매도인에게 귀속시킴으로써 매수인에게 제재를 가함과 동시에 매수인의 계약이행을 간접적으로 강제하는 작용을 하는 이른바 위약벌의 성질을 가진 것이라고 봄이 상당하고, 위 공동주택 용지공급협약은 매도인이 다수의 고객에 대하여 계약내용을 일률적으로 적용하기 위하여 미리 마련한 용지공급협약서에 의해 이루어졌으므로 약관의규제에관한법률 제2조 제2항의 약관에 해당하는데, 매매선수금의 10%는 통상적인 거래에 있어서는 손해배상예정액으로 정하는 금원에 상당하여 위약금으로는 다액이고, 협약해제시 매도인이 매수인에게 반환하는 금액에 대하여는 이자를 지급하지 아니한다고 되어 있을 뿐만 아니라 고객인 매수인의 귀책사유로 협약이 해제될 경우 매수인은 매매선수금의 10%를 몰수당하는 외에 매도인이 입은 손해까지 배상하여야 하는 반면 매도인의 귀책사유로 협약이 해제될 경우에는 손해배상액의 예정 또는 위약벌에 관한 규정이 전혀 없는 점에 비추어 볼 때, 이러한 위약금 및 이자면제약관은 고객인 매수인에게 일방적으로 부당하게 불리한 조항으로서 공정을 잃은 것으로 추정되어 신의성실의 원칙에 반하거나, 또는 계약 해제시 고객이 원상회복청구권을 부당하게 포기하도록 하는 조항으로서 같은 법 제6조 제1항, 제2항 제1호 또는 제9조 제3호에 위반되어 무효라고 봄이 상당하다고 한 사례.

요약

제목: 황교안 "국민 가장 큰 바람, 文정부 폭정 막아내란 것" 황 대표는 필요하면 과감히 싸우고 세상을 바꿔달라는 국민들 요구가 있었다며 민생을 챙기는 것이 굉장히 중요하다고 강조했고, 이어 국민들에게 신뢰와 사랑을 받는 당이 될 수 있도록 노력하는 것이 당의 큰 과제라고 말했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 황교안 자유한국당 신임 당대표가 28일 오전 서울 여의도 국회에서 열린 최고위원회의를 주재하고 있다. [이데일리 유태환 기자] 황교안 신임 자유한국당 대표가 28일 "국민의 가장 큰 바람은 이 정부의 잘못된 정책과 폭정을 막아내란 것"이라고 말했다. 전날 전당대회 당선 수락 연설에서 "문재인 정권의 폭정에 맞서 국민과 나라를 지키는 치열한 전투를 시작하겠다"고 한 데 이어 재차 강력한 대여(對與)투쟁을 강조한 것이다. 황 대표는 이날 취임 뒤 첫 최고위회의를 주재하고 "필요하면 과감히 싸우고 세상을 바꿔달라는 (국민들) 요구가 있었다"며 이같이 밝혔다. 황 대표는 "이런 부분을 받들어 정말 강력하고 실제로 변화를 이끌어 낼 수 있는 대안정당으로서의 투쟁 모습을 보여 나가야 한다"며 "경제가 어려워지면서 도탄과 파탄에 빠진 민생을 챙기는 게 굉장히 중요하다"고 목소리를 높였다. 그러면서 "우리당은 앞으로 책상 앞에서 일하는 정당이 아니라 현장에서 일하는 정당으로 바뀌어야 한다"며 "국민 얘기를 직접 듣고 그들의 아픔을 같이하는 정당으로 변모해야 한다"고 당부했다. 아울러 "통합이 가장 중요하고 그게 선행돼야 한다"며 "통합에 대해 여러 얘기와 다양한 방법들이 있지만 당부터 통합해야 하고 더 나아가 넓은 통합을 차근차근 확실히 이뤄나가야 한다"고 설명했다. 이어 "또 당 혁신도 필요하다"며 "국민이 원하는 당으로 변모해서 국민 사랑과 신뢰를 받는 당이 되도록 하는 일이 앞으로 우리의 큰 과제"라고 했다. 한편 황 대표는 최고위회의에 앞서 취임 첫 공식 일정으로 국립서울현충원을 참배한 뒤 '위대한 대한민국의 다시 전진, 자유한국당이 이뤄내겠다'고 방명록에 적었다.

제목생성_및_요약

본 발명은 동족 수용체에 대해 변경된 친화도를 갖는 신규한 디자이너 골형성 단백질, 그를 코딩하는 핵산, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 신규한 디자이너 골형성 단백질은 디자이너 BMP이고, 동족 BMP 수용체에 대해 변경된 친화도를 갖는다. 디자이너 BMP는 변경된 생물학적 특징을 나타내고, 잠재적인 유용한 신규한 치료제를 제공한다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 디자이너 골형성 단백질DESIGNER OSTEOGENIC PROTEINS [ 기술분야 ] 본원은 골형성 단백질, 개선된 골형성 단백질의 제조 방법, 및 골형성 단백질을 사용하여 환자를 치료하는 방법의 분야에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 시스틴 노트 (knot) 시토카인 수퍼패밀리는 전환 성장 인자 β (TGFβ) 단백질, 당단백질 호르몬, 혈소판-유래 성장 인자-유사 (PDGF-유사) 단백질, 신경 성장 인자 (NGF), 및 신경모세포종에서 이상을 보이는 차별적인 스크리닝-선택된 유전자 (DAN) 패밀리 (예를 들어, 케르베루스 (cerberus))를 포함하는 하위패밀리로 나누어진다. 즉, TGFβ 수퍼패밀리는 3개의 하위패밀리, 즉 TGFβ, 액티빈 (activin) 및 골 형태형성/성장 분화 인자 단백질 (BMP/GDF)로 나누어지는 약 43개의 멤버를 포함한다. TGF-β 수퍼패밀리 멤버는 표준 시스틴 노트 토폴로지를 포함한다. 즉, 시스틴 노트는 6개의 시스테인 잔기의 특이한 배열의 결과이다. 노트는 시스테인 1-4, 시스테인 2-5, 및 고리를 형성하는 개재 서열 사이의 결합으로 이루어지고, 이를 통해 시스테인 3-6 사이의 디술피드 결합이 통과한다. 이들 단백질의 활성형은 동종이량체 또는 이종이량체이다. 각각의 경우에, 단량체 토폴로지는 시스테인 노트에 의해 안정화되고, 추가의 시스테인이 추가의 사슬내 결합에 기여하고/하거나 또 다른 단백질 단위와의 이량체화를 매개한다 (문헌 [Kingsley, 1994, Genes Dev. 8:133-146]; [Lander et al, 2001, Nature 409:860-921] 참조). BMP/GDF는 TGF-β 단백질 수퍼패밀리의 가장 많은 멤버이다. BMP/GDF 하위패밀리는 BMP2, BMP3 (오스테오게닌), BMP3b (GDF-10), BMP4 (BMP2b), BMP5, BMP6, BMP7 (골형성 단백질-1 또는 OP1), BMP8 (OP2), BMP8B (OP3), BMP9 (GDF2), BMP10, BMP11 (GDF11), BMP12 (GDF7), BMP13 (GDF6, CDMP2), BMP15 (GDF9), BMP16, GDF1, GDF3, GDF5 (CDMP1; MP52), 및 GDF8 (미오스타틴)을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. BMP는 때로 골형성 단백질 (OP), 성장 분화 인자 (GDF), 또는 연골-유래 형태형성 단백질 (CDMP)로 언급된다. 또한, BMP는 다른 동물 종에도 존재한다. 또한, 인간 집단의 상이한 멤버 중에서 BMP 서열 내에 일부 대립유전자 변이가 존재한다.BMP는 긴 전구 도메인, 하나 이상의 절단 부위, 및 성숙 도메인을 포함하는 전구단백질로서 천연적으로 발현된다. 이어서, 상기 전구단백질은 세포 기구에 의해 프로세싱되어 이량체성 성숙 BMP 분자를 생성한다. 전구 도메인은 BMP의 정확한 접힘 및 프로세싱을 돕는 것으로 생각된다. 또한, 모두는 아니지만 일부 BMP에서, 전구 도메인은 성숙 도메인에 비공유 결합할 수 있고, 샤페론, 및 억제제로서 작용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Thies et al., Growth Factors 18:251-9 (2001)]). BMP 신호 전달은 BMP 이량체가 2개의 타입 I 및 2개의 타입 II 세린/트레오닌 키나제 수용체에 결합할 때 개시된다. 타입 I 수용체는 ALK-1 (액티빈 수용체-유사 키나제 1), ALK-2 (ActRIa 또는 ActRI로도 불림), ALK-3 (BMPRIa로도 불림), 및 ALK-6 (BMPRIb로도 불림)을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 타입 II 수용체는 ActRIIa (ActRII로도 불림), ActRIIb, 및 BMPRII를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 인간 게놈은 7개의 타입 I 및 5개의 타입 II 수용체를 포함하는 수용체 세린/트레오닐 키나제 패밀리의 12개의 멤버를 함유하고, 이들은 모두 TGF-β 신호전달에 관여한다 (그 개시문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Manning et al., Science 298:1912-34 (2002)]). 따라서, 12개의 수용체 및 43개의 수퍼패밀리 멤버가 존재하고, 이것은 적어도 일부의 TGF-β 수퍼패밀리 멤버가 동일한 수용체(들)에 결합함을 시사한다. BMP 결합 후에, 타입 II 수용체는 타입 I 수용체를 인산화하고, 타입 I 수용체는 전사 인자의 Smad 패밀리의 멤버를 인산화하고, Smad는 핵으로 이동하고, 많은 유전자의 발현을 활성화시킨다. BMP는 TGF-β 수퍼패밀리의 대부분의 많은 멤버 사이에 존재하고, 다양한 세트의 세포 및 발달 과정, 예컨대 배아 패턴 형성 및 조직 특수화 및 성체 조직에서 상처 치유 및 복구 과정의 촉진을 제어한다. BMP는 일찍 골 및 연골 형성을 유도하는 능력에 의해 단리되었다. BMP 신호전달은 골절 및 관련 조직 손상에 의해 유도되어 골 재생 및 복구를 유도할 수 있다. 그의 수용체에 대해 변경된 친화도를 갖는 BMP 분자는 천연 단백질에 대해 개선된 생물학적 활성을 가질 것이다. 그러한 BMP는 증가된 생체내 활성을 갖는 단백질을 포함하고, 보다 낮은 단백질 수준에서 보다 큰 또는 변경된 활성을 제공하여 개선된 단백질 치료제를 제공함으로써 특히 조직 재생, 복구 등을 위한 잠재적인 개선된 치료제를 제공할 수 있다. [ 발명의 개요 ] 발명의 개요본 발명은 적어도 하나의 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 포함하고, 여기서 돌연변이는 상응하는 야생형 BMP에 의한 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합과 비교하여 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 부여한다.한 측면에서, 단백질은 BMP2, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8 및 BMP9로 이루어진 군 중에서 선택된다. 또 다른 측면에서, 단백질은 타입 II 결합 도메인 A; 타입 II 결합 도메인 B; 타입 I 결합 도메인; 및 이들의 임의의 조합 내에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 골형성 단백질을 포함하고, 여기서 돌연변이는 야생형 BMP2에 의한 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합과 비교하여 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 부여한다.한 측면에서, 돌연변이는 타입 II 결합 도메인 A 내의 돌연변이이고, 여기서 상기 돌연변이는 서열 1의 서열에 대해 V33, P36, H39, 및 F41에서의 돌연변이로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이이다. 또 다른 측면에서, 돌연변이는 타입 II 결합 도메인 A 내의 돌연변이이고, 여기서 상기 돌연변이는 서열 1에 대해 V33I, P36K, P36R, H39A, 및 F41N으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이이다. 또 다른 측면에서, 돌연변이는 타입 II 결합 도메인 B 내의 돌연변이이고, 여기서 상기 돌연변이는 서열 1의 서열에 대해 E83, S85, M89, L92, E94, E96, K97, 및 V99에서의 돌연변이로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이이다.추가의 측면에서, 돌연변이는 타입 II 결합 도메인 B 내의 돌연변이이고, 여기서 상기 돌연변이는 서열 1에 대해 E83K, S85N, M89V, L92F, E94D, E96S, K97N, 및 V99I로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이이다. 또 다른 측면에서, 돌연변이는 타입 I 결합 도메인 내의 돌연변이이고, 여기서 상기 돌연변이는 서열 1의 서열에 대해 H44, P48, A52, D53, L55, S57, N68, S69, V70에서의 돌연변이, N71 다음의 단일 아미노산의 삽입, S72, K73, I74, A77, 및 V80에서의 돌연변이로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이이다.또 다른 측면에서, 돌연변이는 타입 I 결합 도메인 내의 돌연변이이고, 여기서 상기 돌연변이는 서열 1의 서열에 대해 H44D, P48S, A52N, D53A, L55M, S57A, N68H, S69L, V70M, N71 다음의 P의 삽입, S72E, K73Y, I74V, A77P, 및 V80A로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이이다.추가의 측면에서, 단백질은 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 H44, P48, A52, D53, L55, S57, N68, S69, V70에서의 돌연변이, N71 다음의 단일 아미노산의 삽입, S72, K73, I74, A77, 및 V80에서의 돌연변이를 포함한다. 또 다른 측면에서, 단백질은 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 H44, P48, A52, D53, L55, S57, N68, S69, V70에서의 돌연변이, N71 다음의 단일 아미노산의 삽입, S72, K73, I74, A77, 및 V80에서의 돌연변이를 포함하고, 여기서 돌연변이는 H44D, P48S, A52N, D53A, L55M, S57A, N68H, S69L, V70M, N71 다음의 P의 삽입, S72E, K73Y, I74V, A77P, 및 V80A이다. 또 다른 측면에서, 단백질은 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 V33, P36, H39, S85, M89, L92, E94, E96, K97, 및 V99에서의 돌연변이를 포함한다. 또 다른 측면에서, 단백질은 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 V33, P36, H39, S85, M89, L92, E94, E96, K97, 및 V99에서의 돌연변이를 포함하고, 여기서 돌연변이는 V33I, P36K, H39A, S85N, M89, L92F, E94D, E96S, K97N, 및 V99I이다.추가의 측면에서, 단백질은 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 V33, P36, H39, H44, P48, A52, D53, L55, S57, N68, S69, V70에서의 돌연변이, N71 다음의 단일 아미노산의 삽입, S72, K73, I74, A77, 및 V80, S85, M89, L92, E94, E96, K97, 및 V99에서의 돌연변이를 포함한다.또 다른 측면에서, 단백질은 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 V33, P36, H39, H44, P48, A52, D53, L55, S57, N68, S69, V70에서의 돌연변이, N71 다음의 단일 아미노산의 삽입, S72, K73, I74, A77, 및 V80, S85, M89, L92, E94, E96, K97, 및 V99에서의 돌연변이를 포함하고, 여기서 돌연변이는 V33I, P36K, H39A, H44D, P48S, A52N, D53A, L55M, S57A, N68H, S69L, V70M, N71 다음의 P의 삽입, S72E, K73Y, I74V, A77P, 및 V80A, S85N, M89, L92F, E94D, E96S, K97N, 및 V99I이다. 또 다른 측면에서, 단백질은 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 V33, P36, H39, H44, P48, A52, D53, L55, S57, N68, S69, V70에서의 돌연변이, N71 다음의 단일 아미노산의 삽입, S72, K73, I74, A77, 및 V80, S85, M89, L92, E94, E96, K97, 및 V99에서의 돌연변이를 포함하고, 여기서 돌연변이는 V33I, P36R, H39A, H44D, P48S, A52N, D53A, L55M, S57A, N68H, S69L, V70M의 돌연변이, N71 다음의 P의 삽입, S72E, K73Y, I74V, A77P, 및 V80A, S85N, M89, L92F, E94D, E96S, K97N, 및 V99I의 돌연변이이다. 또 다른 측면에서, 단백질은 약 2 nM 이하의 KD로 ALK2 수용체에 결합하고; 약 2 nM 이하의 KD로 ALK3 수용체에 결합하고; 약 1 nM 이하의 KD로 ALK6 수용체에 결합하고; 약 2 nM 이하의 KD로 ActRIIA 수용체에 결합하고; 약 0.5 nM 이하의 KD로 ActRIIB 수용체에 결합하고; 약 3.5 nM 이하의 KD로 BMPRIIA 수용체에 결합한다.한 측면에서, 단백질은 타입 I 또는 타입 II 결합 영역 내에 위치하지 않는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 돌연변이를 추가로 포함한다. 본 발명은 서열 8-73 중의 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 골형성 단백질을 포함한다. 본 발명은 서열 12의 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 골형성 단백질을 포함한다.본 발명은 서열 14의 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 골형성 단백질을 포함한다.본 발명은 서열 36의 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 골형성 단백질을 포함한다.본 발명은 서열 37의 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 골형성 단백질을 포함한다.본 발명은 적어도 하나의 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 디자이너 BMP 단백질의 생산 방법을 포함하고, 여기서 돌연변이는 상응하는 야생형 BMP에 의한 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합과 비교하여 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 부여한다. 이 방법은 단백질을 코딩하는 핵산을 숙주 세포 내로 도입하고, 세포를 단백질이 생산되는 조건 하에 배양하고, 단백질을 정제하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 핵산은 서열 74-139 중의 임의의 하나의 핵산 서열 중에서 선택된 서열을 포함한다. 본 발명은 적어도 하나의 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP6 단백질을 포함하고, 여기서 돌연변이는 야생형 BMP6에 의한 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합과 비교하여 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 부여한다.한 측면에서, 돌연변이는 타입 II 결합 도메인 A 내의 돌연변이이고, 여기서상기 돌연변이는 서열 4의 서열에 대해 I57, K60, G61, A63, N65, Y66, 및 D68에서의 돌연변이로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이이다. 또 다른 측면에서, 돌연변이는 타입 II 결합 도메인 B 내의 돌연변이이고, 여기서 상기 돌연변이는 서열 4의 서열에 대해 K108, N110, A111, V114, F117, D119, N120, S121, N122, V123, 및 I124로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이이다.또 다른 측면에서, 돌연변이는 타입 I 결합 도메인 내의 돌연변이이고, 여기서 상기 돌연변이는 서열 4의 서열에 대해 S72, N76, A77, H78, M79, N80, A81, N83, V87, T89, H92, L93, M94, N95, P96, E97, Y98, V99, 및 P100에서의 돌연변이로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이이다. 또 다른 측면에서, 돌연변이는 서열 4의 서열에 대해 각각의 아미노산 잔기 I57, K60, G61, A63, N65, Y66, 및 D68에서의 돌연변이이다. 추가의 측면에서, 돌연변이는 서열 4의 아미노산 서열에 대해 각각의 아미노산 잔기 K108, N110, A111, V114, F117, D119, N120, S121, N122, V123, 및 I124에서의 돌연변이이다. 또 다른 측면에서, 돌연변이는 서열 4의 아미노산 서열에 대해 각각의 아미노산 잔기 S72, N76, A77, H78, M79, N80, A81, N83, V87, T89, H92, L93, M94, N95, P96, E97, Y98, V99, 또는 P100에서의 돌연변이이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 돌연변이가 야생형 BMP6에 의한 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합과 비교하여 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 부여하는 것인 디자이너 BMP6 단백질은 타입 I 또는 타입 II 결합 영역 내에 위치하지 않는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 돌연변이를 추가로 포함한다.본 발명은 서열 8 내지 73의 서열로 이루어진 군 중에서 선택된 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 포함한다. 한 측면에서, 핵산은 서열 12, 서열 14, 서열 36 및 서열 37의 서열로 이루어진 군 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 코딩한다. 본 발명은 서열 74 내지 139로 이루어진 군 중에서 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 포함한다. 한 측면에서, 핵산은 서열 78, 서열 80, 서열 102, 및 서열 103의 서열로 이루어진 군 중에서 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본 발명은 적어도 하나의 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP6 단백질의 생산 방법을 포함하고, 여기서 돌연변이는 야생형 BMP6에 의한 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합과 비교하여 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 부여한다. 이 방법은 상기 단백질을 코딩하는 핵산을 숙주 세포 내로 도입하고, 상기 세포를 상기 단백질이 생산되는 조건 하에 배양하고, 상기 단백질을 정제하는 것을 포함한다. 본 발명은 골 손실과 연관된 골 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 골 손실과 연관된 골 질환의 치료 방법을 포함한다. 이 방법은 환자에게 적어도 하나의 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 치료 유효량의 디자이너 BMP 단백질을 투여하여 환자에서 골 질환을 치료하는 것을 포함하고, 여기서 돌연변이는 상응하는 야생형 BMP에 의한 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합과 비교하여 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 부여한다.본 발명은 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에서 섬유증의 치료 방법을 포함한다. 이 방법은 환자에게 적어도 하나의 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 치료 유효량의 디자이너 BMP 단백질을 투여하여 섬유증을 치료하는 것을 포함하고, 여기서 돌연변이는 상응하는 야생형 BMP에 의한 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합과 비교하여 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 부여한다.본 발명은 조직에서 골 형성을 유도하는 방법을 포함한다. 이 방법은 조직을 적어도 하나의 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 디자이너 BMP 단백질과 접촉시켜 상기 조직에서 골 형성을 유도하는 것을 포함하고, 여기서 돌연변이는 상응하는 야생형 BMP에 의한 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합과 비교하여 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 부여한다. [ 도면의 간단한 설명 ] 본 발명을 예시하기 위해, 본 발명의 특정 실시양태가 도면에 도시된다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 실시양태의 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는다.패널 A-C를 포함하는 도 1은 다양한 야생형 및 디자이너 BMP 아미노산 서열의 정렬을 보여주고 타입 I 및 타입 II 수용체 상호작용에 잠재적으로 관여하는 이들 단백질의 영역 (박스 내)을 나타내는 도면이다. 도 1a는 야생형 BMP2, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8 및 BMP9의 아미노산 서열 정렬을 보여준다. 도 1b는 상응하는 야생형 BMP가 BMP2인 다양한 디자이너 BMP의 아미노산 서열 정렬을 보여준다. 도 1c는 상응하는 야생형 BMP가 BMP6인 다양한 디자이너 BMP6 분자의 아미노산 서열 정렬을 보여준다.도 2는 2개의 타입 I 및 2개의 타입 II BMP 수용체에 대한 야생형 BMP2 동종이량체 결합을 보여주는 구조적 모델의 예시도이다.패널 A 및 B를 포함하는 도 3은 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) (도 3A) 및 이. 콜라이 세포 (도 3B)에서 생성된 인간 BMP2 내의 히스티딘 도어스톱 (doorstop) (H54)의 위치를 보여주는 구조적 모델의 도면이다. 패널 A 및 B를 포함하는 도 4는 글리칸 테더 (tether) 및 잠재적인 히스티딘 (His) 도어스톱의 위치를 보여주는 도면이다. 도 4A는 비-도어스톱 배향의 글리칸 테더 (N56에서 N-연결된 글리칸) 및 히스티딘 54, 및 모두 CHO-생산 BMP2에서 R16과 글리칸 테더의 상호작용을 보여준다. 도 4B는 BMP6 내의 H78에서 비-도어스톱 입체형태의 글리칸 테더 (N80에서 N-연결된 글리칸) 및 히스티딘, 및 BMP2 내의 R16에 대응하는 R39를 보여준다. BMP2와 BMP6 사이의 상응하는 아미노산을 보여주는 BMP2 (11-KSSCKRHP) 및 BMP6 (35-KTACRKHE)의 서열 정렬이 도면의 상부에 제시된다.패널 A-D를 포함하는 도 5는 BMP 및 디자이너 BMP의 정제 공정의 다양한 단계를 보여준다. 도 5A는 셀루핀 술페이트 칼럼을 사용한 BMP의 구배 용리를 보여주는 크로마토그램을 보여준다. 도 5B는 셀루핀 술페이트 칼럼 단계로부터의 분획의 샘플을 함유하는 쿠마시 염색된 SDS-PAGE (좌측에 비-환원 및 우측에 환원) 겔의 영상이다. 도 5C는 예비 역상 정제 단계로부터의 프로파일을 보여주는 크로마토그램을 보여준다. 도 5D는 예비 역상 정제 단계에 의해 입수한 분획의 샘플을 함유하는 BMP의 쿠마시 염색된 SDS-PAGE (좌측에 비-환원 및 우측에 환원) 겔의 영상이다.패널 A-D를 포함하는 도 6은 각각의 겔 영상의 상부를 따라 나타낸 정제된 BMP2 야생형 및 다양한 돌연변이체를 보여주는 쿠마시-염색된 SDS-PAGE 단백질 겔의 영상을 보여준다. 겔을 비-환원 (도 6A 및 6B) 및 환원 (도 6C 및 6D) 조건 하에 진행시켰다. 도 7은 그래프 기호 설명에 나타낸 바와 같이 야생형 BMP2 및 BMP2/6 이종이량체의 골형성 활성을 다양한 디자이너 BMP와 비교하는, C2C12 전구 근육모세포 (pre-myoblast)에서 알칼리성 포스파타제 검정 결과를 보여준다. 도 8은 BMP2에 비해 더 강한 BMPE에 의한 신호전달 및 BMP2/6에 동등한 신호전달을 보여주는 Smad 활성을 나타내는 C2C12 BMP-반응 요소 루시퍼라제 (BRE-루시퍼라제) 검정 결과를 보여준다. 패널 A 및 B를 포함하는 도 9는 다양한 BMP에 의해 매개되는 이소성 골 형성을 보여준다. 도 9A는 나타낸 용량 (0.1 또는 0.5 ㎍)에서 나타낸 BMP (BMP2, BMPE, 및 BMP2/6)를 이식한 각각의 사지에 대한 μCT 분석에 의해 결정된 이소성 골의 양 (히드록시아파타이트의 mg으로서 계산됨; mg HA)을 보여주는 그래프이다. 도 9B는 나타낸 용량 (0.1 또는 0.5 ㎍)에서 나타낸 BMP (BMP2, BMPG, BMPA, 및 BMPF)를 이식한 각각의 사지에 대한 μCT 분석에 의해 결정된 이소성 골의 양 (히드록시아파타이트의 mg으로서 계산됨)을 보여주는 그래프이다. 제시된 데이터는 2회의 별개의 실험으로부터 얻은 것이다. 패널 A-D를 포함하는 도 10은 4 및 8주에 비-인간 영장류 (NHP) 비골 절골 모델의 결과를 보여주는 방사선 사진의 영상을 보여준다. 방사선 사진은 0.5 mg/ml (250 ㎍의 총 BMP 투여/사지)로 각각 BMPE 및 BMPG를 투여한 7마리의 대표적인 NHP의 비골을 보여준다. 각각의 NHP에는 반대쪽 사지에 동일한 용량의 WT BMP2를 투여하였다. 도 10a 및 10b는 각각 4주 및 8주에 BMP2 야생형에 비해 BMPE의 효과를 보여주는, 각각의 도면의 상부에 나타낸 NHP의 방사선 사진을 보여준다. 도 10c 및 10d는 각각 4주 및 8주에 BMP2 야생형에 비해 BMPG의 효과를 보여주는, 각각의 도면의 상부에 나타낸 NHP의 방사선 사진을 보여준다.도 11은 BMP-E로 처리된 사지 대 BMP-2로 처리된 반대쪽 사지의 골 부피를 보여주는 그래프이다.도 12는 야생형 BMP2 및 BMP-GER, BMP-GEP, 및 BMP2/6 이종이량체의 골형성 활성을 비교하는, C2C12 전구 근육모세포에서 알칼리성 포스파타제 검정의 결과를 보여주는 그래프이다. 도 13은 나타낸 용량 (0.05 또는 0.25 ㎍)에서 나타낸 BMP (BMP-2, BMP-2/6, BMP-E, BMP-GER, 및 BMP-6)를 이식한 각각의 사지에 대한 μCT 분석에 의해 결정된 이소성 골의 양 (히드록시아파타이트의 mg으로서 계산됨)을 보여주는 그래프이다.도 14는 나타낸 용량 (0.05 또는 0.25 ㎍)에서 나타낸 BMP (BMP-2, BMP-2/6, BMP-E, BMP-GER, 및 BMP-6)를 이식한 각각의 사지에 대한 μCT 분석에 의해 결정된 이소성 골의 양 (히드록시아파타이트의 mg으로서 계산됨)을 보여주는 그래프이다. 이들은 도 13에 제시된 것과 별개의 실험으로부터 얻은 결과이다.패널 A 및 B를 포함하는 도 15는 5 및 10주에 비-인간 영장류 (NHP) 비골 설상 (wedge) 절골 모델의 결과를 보여주는 방사선 사진의 영상 및 μCT 영상을 보여준다. 도 15A는 NHP 비골 설상 절골 모델에서 얻은 5주 방사선 사진의 영상을 보여준다. 도 15A는 5주에 한쪽 사지에는 BMP-GER을, 반대쪽 사지에는 WT BMP-2를 0.5 mg/ml (250 ㎍의 전달된 총 BMP/사지)로 투여한 4마리의 대표적인 NHP의 비골의 영상을 보여준다. 도 15B는 각각의 동물에 대해 BMP2-처리된 반대쪽 사지에 비해 BMP-GER 처리된 사지의 큰 가골을 보여주는, 10주에서의 동일한 사지의 μCT 영상을 보여준다.패널 A-C를 포함하는 도 16은 BMP-GER 처리된 사지 대 BMP-2 처리된 반대쪽 사지의 강도 (도 16A), 강직도 (도 16B), 및 가골 골 부피 (도 16C)를 제시하는 그래프를 보여준다.패널 A-C를 포함하는 도 17은 설상 결손 모델을 따라 담체로서 인산칼슘계 시멘트를 사용하여 0.5 mg/ml의 BMP-GER로 및 반대쪽 사지에서 1.5 mg/ml의 BMP-2로 처리된 3마리의 비-인간 영장류 (NHP) 비골의 경시적인 치유의 방사선 사진 영상을 보여준다. 도 17a, 상부 패널은 다음과 같이 0.5 mg/ml GER로 처리한 NHP 넘버 1 좌측 팔에 대한 결과를 보여준다: 패널 1 및 2는 각각 초기 시점에서의 LAT (측면) 및 AP (전후) 영상을 보여주고; 패널 3 및 4는 각각 2주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 패널 5 및 6은 각각 4주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 패널 7 및 8은 각각 6주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 패널 9 및 10은 각각 7주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 패널 11 및 12는 각각 8주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 도 17a, 하부 패널은 다음과 같이 1.5 mg/ml BMP-2로 처리한 NHP 넘버 1 우측 팔에 대한 결과를 보여준다: 패널 1 및 2는 각각 초기 시점에서의 LAT (측면) 및 AP (전후) 영상을 보여주고; 패널 3 및 4는 각각 2주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 패널 5 및 6은 각각 4주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 패널 7 및 8은 각각 6주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 패널 9 및 10은 각각 7주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 패널 11 및 12는 각각 8주에서의 LAT 및 AP 영상을 보여주고; 도 17b는 도 17a에서 NHP #1에 대해 설명된 바와 같은, NHP 넘버 2에 대한 방사선 사진 결과를 보여주고; 도 17c는 도 17a에서 NHP #1에 대해 설명된 바와 같은, NHP 넘버 3에 대한 결과를 제시한다.도 18은 BMP-E 및 BMP-6 WT의 결정 구조를 보여주고 이를 비교하는 구조적 모델의 도면이다. 분석되는 글리칸의 길이의 차이는 분석되는 BMPE에 대한 글리칸이 BMP6의 것보다 훨씬 더 길다는 것을 보여주도록 강조된다. 이것은 보다 많은 글리칸이 상기 모델에서 제공될 수 있도록 BMPE 글리칸이 BMP6의 것보다 더 입체형태적으로 제한됨을 나타낸다. BMPE 및 BMP6 둘 모두에 대한 히스티딘 도어스톱 잔기는 유사한 비-도어스톱 입체형태로 제시된다. 또한, BMPE 글리칸을 안정화하는 아르기닌 글리칸 "테더"는 아르기닌과 글리칸의 상호작용을 나타내는 점선에 의해 제시된다. 도 19는 도 18에 제시된 BMPE 및 BMP6의 히스티딘 도어스톱 및 아르기닌 테더의 근접도이다. 상기 영상은 둘 모두 비-도어스톱 위치에서 BMPE의 H54 히스티딘 잔기 및 BMP6의 동등한 히스티딘의 유사한 입체형태를 보여준다. 영상은 또한 보다 적은 BMP6 글리칸이 그 모델에서 가시화되도록 하는 BMP6의 보다 "딱딱하지 않고 (floppy)" 덜 제한된 글리칸에 비해 글리칸이 보다 경질이어서 모델에 의해 보다 많이 제공되도록 하는, BMPE 글리칸의 상호작용을 통한 R16 테더링 (tethering)을 보여준다. 상기 모델의 도면은 또한 글리칸의 N-연결 부착을 보여주는 BMPE의 아스파라긴 N56의 유사한 위치 및 BMP6의 동등한 유사하게 위치하는 아스파라긴을 보여준다. 도면은 또한 아미노산 잔기와 글리칸의 원위 말단 사이의 점선에 의해 제시된 BMPE E110의 잠재적인 추가의 글리칸 테더링 상호작용을 보여준다. 분석되는 글리칸의 길이의 차이는 BMPE에 대해 제공되는 보다 밝은 음영의 보다 긴 글리칸에 비해 보다 적은 더 어두운 BMP6 글리칸이 분석될 수 있음을 보여주도록 강조되고, 이것은 BMPE 글리칸이 보다 입체형태적으로 제한되어 보다 많은 글리칸이 구조 분석에서 제공됨을 나타낸다.도 20은 BMP-2, BMPE 및 BMP-6의 골형성 활성을 그의 Endo-H 처리된 탈글리코실화 (Degly.) 대응물을 비교하는, C2C12 전구 근육모세포를 사용한 알칼리성 포스파타제 검정의 결과를 보여주는 그래프이다. 도 21은 R16에서 글리칸 테더의 위치를 보여주는 BMPE의 구조적 모델을 예시하고 아르기닌 (R16)과 글루탐산 (BMP2의 E109에 대응하는 E110) 잔기 사이의 안정화 상호작용을 예시하는 도면이다. 이 도면은 R16 및 E110 둘 모두가 제3 (β-만노스) 및 제4 (α-만노스) 글리칸 모이어티와 다수의 수소 결합을 형성함을 보여준다. 이 도면은 또한 글리칸의 N-연결된 부착 부위를 제공하는 H54 잠재적 "도어스톱" 및 아스파라긴 56 (N56)의 위치를 보여준다. 도 22는 BMP-E의 골형성 활성을 증가하는 용량의 노긴 (Noggin) (BMP-2의 천연 억제제)의 존재 하에 BMP-E-NR, BMP-GER 및 BMP-GER-NR과 비교하는 C2C12 전구 근육모세포를 사용한 알칼리성 포스파타제 검정의 결과를 보여주는 그래프이다. 데이터는 액티빈으로부터 유래된 서열을 포함하는 BMP-GER-NR이 고농도에서도 노긴에 의해 억제되지 않았지만 BMP-GER은 노긴 억제에 감수성임을 입증한다. 따라서, 액티빈으로부터 유래된 서열의 부가는 BMP-GER을 노긴 내성 (NR)으로 만들었다. 이들 결과는 적어도 상기 시험관내 검정에서 노긴 감수성인 BMP-GER 및 BMPE가, 단백질의 C-말단 영역을 액티빈으로부터 유래된 서열로 교체시에 노긴 내성 (NR)으로 됨을 입증한다.도 23은 명시된 용량의 표시된 BMP로 처리된 래트 이소성 이식물에 대한 면역조직화학 (IHC)에 의해 결정된 골 점수를 보여주는 그래프이다. 데이터는 분자의 C-말단 서열이 액티빈으로부터 유래된 서열 (NR)로 교체될 때 BMP-GER의 골 형성 활성이 크게 감소함을 보여준다. 따라서, 데이터는 BMP-GER-NR이 생체 내에서 BMP-GER보다 활성이 훨씬 더 작음을 입증한다. 도 24는 명시된 용량의 표시된 BMP로 처리된 래트 이소성 이식물에 대한 면역조직화학 (IHC)에 의해 결정된 골 점수를 보여주는 그래프이다. 데이터는 BMP-E의 골 형성 활성이 크게 감소하고, 실제로 이 분자의 C-말단 서열이 액티빈으로부터 유래된 서열 (NR)로 교체될 때 완전히 제거됨을 보여준다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 발명의 상세한 설명본 발명은 본원에서 "디자이너 BMP", "디자이너 골형성 단백질" 및 "디자이너 단백질"로도 언급되는 "디자이너" 골 형태형성 단백질에 관한 것이다. 본 발명의 디자이너 BMP는 야생형 비변형 BMP, 비제한적인 예를 들어 BMP2, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8, 및 BMP9의 아미노산 서열에 대응할 수 있다. 특정 실시양태에서, 디자이너 BMP는 그의 상응하는 야생형 BMP에 비교할 때 타입 I 및/또는 타입 II BMP 수용체에 대해 변경된 결합을 보인다. 추가의 실시양태에서, 디자이너 BMP는 그의 상응하는 BMP에 비교할 때 변경된 반감기, 면역원성, 또는 임의의 약동학/약역학 (PK/PD) 파라미터를 갖도록 변형될 수 있다. 정의 본원에서 달리 규정되지 않으면, 본 발명과 관련하여 사용되는 학술 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상 이해되는 의미를 갖는다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않으면, 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 본원에서 설명되는 혼성화와 관련하여 사용되는 명명법 및 기술은 당업계에 공지되고 통상적으로 사용되는 것이다. 본 발명의 방법 및 기술은 일반적으로 당업계에 공지되고 달리 나타내지 않으면 본원 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적인 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 방법에 따라 수행된다. 그러한 참고 문헌은 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Sambrook and Russell, Molecular Cloning, A Laboratory Approach, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2001)], [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley 0026# Sons, NY (2002)], 및 [Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1990)]을 포함한다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조자의 설명에 따라, 당업계에서 통상 수행되는 바와 같이 또는 본원에서 설명되는 바와 같이 수행한다. 본원에서 설명되는 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 이들의 실험 절차 및 기술은 당업계에 공지되고 일반적으로 사용되는 것이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 제약 제제, 제제화, 및 전달, 및 환자의 치료를 위한 표준 기술을 사용한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 각각의 다음 용어는 본 섹션에서 그와 연관된 의미를 갖는다. 관사 ("a" 및 "an")는 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.본원에서, "또는"의 사용은 달리 나타내지 않으면 "및/또는"을 의미한다.통상적인 표기법이 폴리펩티드 서열을 묘사하기 위해 본원에서 사용된다: 폴리펩티드 서열의 좌측 말단부는 아미노-말단이고; 폴리펩티드 서열의 우측 말단부는 카르복실-말단이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 20개의 통상적인 아미노산 및 그들의 약어는 통상적인 용법을 따른다 (본원에 참조로 포함되는 문헌 [Immunology-A Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)] 참조). 본원에서 사용되는 바와 같이, 아미노산은 그의 전체 명칭에 의해, 그에 대응하는 3 문자 코드에 의해, 또는 그에 대응하는 1 문자 코드에 의해 다음과 같이 제시된다: 전체 명칭 3 문자 코드 1 문자 코드아스파르트산 Asp D 글루탐산 Glu E 리신 Lys K 아르기닌 Arg R 히스티딘 His H 티로신 Tyr Y 시스테인 Cys C 아스파라긴 Asn N 글루타민 Gln Q 세린 Ser S 트레오닌 Thr T 글리신 Gly G 알라닌 Ala A 발린 Val V 류신 Leu L 이소류신 Ile I 메티오닌 Met M 프롤린 Pro P 페닐알라닌 Phe F 트립토판 Trp W "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성 (예를 들어, 하전 또는 소수성)을 갖는 측쇄 R기를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변경하지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 서로 보존적 치환에 의해 상이한 경우에, 서열 동일성 % 또는 유사성의 정도는 치환의 보존적 성질을 교정하기 위해 높게 조정될 수 있다. 상기 조정을 위한 수단은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Pearson, Methods Mol. Biol. 243:307-31 (1994)] 참조).유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 군의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 및 이소류신; 2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌, 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르트산 및 글루탐산; 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 별법으로, 보존적 교체는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Gonnet et al., Science 256:1443-1445 (1992)]에 개시된 PAM250 log-가능성 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 수준의 보존적" 교체는 PAM250 log-가능성 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.. 바람직한 아미노산 치환은 (1) 단백질 분해에 대한 감수성을 감소시키고, (2) 산화에 대한 감수성을 감소시키고, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위해 결합 친화도를 변경하고, (4) 상기 유사체의 다른 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 변경하는 것이다. 치환, 결실, 및/또는 삽입을 포함하는 유사체는 명시된 펩티드 서열 이외의 다른 서열의 다양한 뮤테인 (mutein)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 또는 다수의 아미노산 치환 (바람직하게는 보존적 아미노산 치환)은 명시된 서열에서 (바람직하게는 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 외부의, 예를 들어 CDR 또는 타입 I 또는 타입 II 수용체 결합 부위 외부의 폴리펩티드의 부분에서) 이루어질 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 모 서열의 구조적 특징을 실질적으로 변화시키지 않아야 한다 (예를 들어, 교체 아미노산은 모 서열에서 발생하는 나선을 파괴하거나, 또는 모 서열의 특징이 되는 다른 종류의 2차 구조를 붕괴시키는 경향을 보이지 않아야 한다). 당업계에서 인정되는 폴리펩티드 2차 및 3차 구조의 예는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984))]; [Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991))]; 및 [Thornton et al., Nature 354:105 (1991)]에 설명되어 있다. 용어 "폴리뉴클레오티드", "뉴클레오티드 서열", "핵산", "핵산 분자", "핵산 서열", 및 "올리고뉴클레오티드"는 DNA 및 RNA 내의 일련의 뉴클레오티드 염기 ("뉴클레오티드"로도 불림)를 의미하고, 2개 이상의 뉴클레오티드의 임의의 사슬을 의미한다. 폴리뉴클레오티드는 키메라 혼합물 또는 유도체 또는 이들의 변형된 버전, 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 분자의 안정성, 그의 혼성화 파라미터 등을 개선하기 위해 염기 모이어티, 당 모이어티, 또는 포스페이트 백본에서 변형될 수 있다. 뉴클레오티드 서열은 대개 단백질 및 효소를 만들기 위해 세포 기구에 의해 사용되는 정보를 포함하는 유전 정보를 보유한다. 이들 용어는 이중- 또는 단일 가닥 게놈 및 cDNA, RNA, 임의의 합성 및 유전자 조작 폴리뉴클레오티드, 및 센스와 안티센스 폴리뉴클레오티드 둘 모두를 포함한다. 이것은 또한 변형된 염기, 예를 들어, 티오-우라실, 티오-구아닌, 및 플루오로-우라실을 함유하는, 또는 탄수화물, 또는 지질을 함유하는 핵산을 포함한다. 뉴클레오티드 서열의 맥락에서, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열이 공통적인 기능적 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하거나 또는 공통적인 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통적인 기능적 폴리펩티드 활성을 코딩하도록, 제2 핵산 서열 내의 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 충분한 수의 또는 최소 수의 뉴클레오티드를 함유하는 제1 핵산 서열을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 참조 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다. "디자이너 BMP 핵산", 및 문법적 동등체는 본원에서 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산을 의미한다.용어 "단백질" 및 "폴리펩티드"는 본원에서 교환가능하게 사용된다. 이들 용어는 펩티드 결합을 통해 함께 연결된 아미노산의 순차적인 사슬을 의미한다. 이 용어는 별개의 단위로서 기능하는 하나 이상의 단백질을 포함한다. 단일 폴리펩티드가 별개의 기능 단위이고 별개의 기능 단위를 형성하기 위해 다른 폴리펩티드와 영구적인 또는 일시적인 물리적 회합을 필요로 하지 않는다면, 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 교화가능하게 사용될 수 있다. 별개의 기능 단위가 서로 물리적으로 회합되는 다수의 폴리펩티드로 이루어진다면, 본원에서 사용되는 용어 "단백질"은 물리적으로 연결되어 별개의 단위로서 함께 기능하는 다수의 폴리펩티드를 의미한다. 본 발명에 따라 발현시킬 단백질은 단백질 치료제일 수 있다. 단백질 치료제는 그 치료제가 작용하는 신체 내의 영역에 대해 또는 중간체를 통해 원격으로 작용하는 신체의 영역에 대해 생물학적 효과를 갖는 단백질이다. 단백질 치료제의 예는 아래에서 보다 상세하게 논의된다."디자이너 BMP"는 본원에서 사용될 때, 돌연변이가 없는 상응하는 야생형 BMP에 비해 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 BMP 단백질에 관한 것이고, 여기서 디자이너 BMP는 타입 I 및/또는 타입 II 수용체에 대한 상응하는 야생형 BMP의 결합에 비해 적어도 타입 I 수용체 및/또는 적어도 하나의 타입 II 수용체에 대해 검출가능하게 변경된 결합을 갖는다. "상응하는 야생형 단백질"은 임의의 돌연변이 도입 전의 디자이너 BMP의 야생형 버전을 의미한다. 예를 들어, 디자이너 BMP가 디자이너 BMP2일 경우, 상응하는 야생형 BMP는 야생형 BMP2이다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 디자이너 BMP의 설계는 그럴 필요는 없지만 야생형 BMP 서열로 시작할 수 있고, 여기서 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입)는 야생형 서열 내로 도입된다. 따라서, 디자이너 BMP는 야생형 BMP에 상응할 수 있고, 돌연변이의 위치는 예를 들어 야생형의 상응 또는 "참조" BMP 서열의 아미노산 서열에 상응하고/하거나 이 서열에 관련되고/되거나 이 서열에 따른다고 언급될 수 있다. 본 발명의 단백질은 본원에서 설명되는 폴리펩티드의 단편, 유도체, 유사체, 또는 변이체, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 용어 "단편", "변이체", "유도체" 및 "유사체"는 본 발명의 단백질을 언급할 때 이들이 유래되는 단백질의 기능적 특성의 적어도 일부를 보유하는 임의의 단백질을 포함한다.본원에서 사용되는 용어 "단편"은 폴리펩티드를 나타내고, 그 폴리펩티드에 특유하거나 특징적인 주어진 폴리펩티드의 임의의 별개의 부분으로서 규정된다. 또한, 본원에서 사용되는 상기 용어는 전장 폴리펩티드의 활성의 적어도 일부를 보유하는 주어진 폴리펩티드의 임의의 별개의 부분을 의미한다. 특정 실시양태에서, 보유되는 활성의 일부는 전장 폴리펩티드의 활성의 적어도 10%이다. 특정 실시양태에서, 보유되는 활성의 일부는 전장 폴리펩티드의 활성의 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%이다. 특정 실시양태에서, 보유되는 활성의 일부는 전장 폴리펩티드의 활성의 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이다. 특정 실시양태에서, 보유되는 활성의 일부는 전장 폴리펩티드의 활성의 100% 이상이다. 별법으로 또는 추가로, 본원에서 사용되는 상기 용어는 또한 적어도 전장 폴리펩티드에서 발견되는 확립된 서열 요소를 포함하는 주어진 폴리펩티드의 임의의 부분을 의미한다. 일부 실시양태에서, 서열 요소는 전장 폴리펩티드의 적어도 약 4-5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50개 또는 그 초과의 아미노산에 걸친다. 본 발명의 단백질의 단편은 단백질 분해 단편, 및 결실 단편을 포함한다.본 발명의 단백질의 변이체는 상기한 바와 같은 단편, 및 또한 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입에 의해 변경된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 변이체는 천연적으로 발생하거나 또는 비-천연적으로 발생할 수 있다. 비-천연적으로 발생하는 변이체는 당업계에 공지된 돌연변이 유발 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 변이체 단백질은 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다.본 발명의 단백질은 기능적 측기의 반응에 의해 화학적으로 유도체화된 하나 이상의 잔기를 갖는 단백질을 포함한다. 또한, 본 발명의 단백질로서 20개의 표준 아미노산의 하나 이상의 천연 생성 아미노산 유도체를 함유하는 폴리펩티드가 포함된다. 예를 들어, 4-히드록시프롤린이 프롤린을 대체할 수 있고; 5-히드록시리신이 리신을 대체할 수 있고; 3-메틸히스티딘이 히스티딘을 대체할 수 있고; 호모세린이 세린을 대체할 수 있고; 오르니틴이 리신을 대체할 수 있다. 본원에서 사용되는 "재조합 방식으로 발현된 폴리펩티드" 및 "재조합 폴리펩티드"는 그 폴리펩티드를 발현하도록 조작된 숙주 세포로부터 발현된 폴리펩티드를 의미한다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포는 포유동물 세포이다. 특정 실시양태에서, 상기 조작은 하나 이상의 유전자 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 발현시킬 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 이종성 유전자의 도입에 의해 유전자 변형될 수 있다. 재조합 방식으로 발현된 이종성 폴리펩티드는 숙주 세포에서 정상적으로 발현되는 폴리펩티드와 동일하거나 유사할 수 있다. 재조합 방식으로 발현된 이종성 폴리펩티드는 또한 숙주 세포에 외래성, 예를 들어 숙주 세포에서 정상적으로 발현되는 폴리펩티드에 이종성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 재조합 방식으로 발현된 이종성 폴리펩티드는 키메라이다. 예를 들어, 폴리펩티드의 일부는 숙주 세포에서 정상적으로 발현되는 폴리펩티드와 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 함유하지만, 다른 부분은 숙주 세포에 외래성인 아미노산 서열을 함유한다. 추가로 또는 별법으로, 폴리펩티드는 둘 모두 숙주 세포에서 정상적으로 발현되는 2개 이상의 상이한 폴리펩티드로부터의 아미노산 서열을 함유할 수 있다. 또한, 폴리펩티드는 둘 모두 숙주 세포에 외래성인 2개 이상의 폴리펩티드로부터의 아미노산 서열을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 하나 이상의 내인성 유전자의 활성화 또는 상향조절에 의해 유전적으로 변형된다. 서열들 사이의 상동성 또는 서열 동일성 (이들 용어는 본원에서 교환가능하게 사용됨)의 계산은 다음과 같이 수행한다. 2개의 아미노산 서열, 또는 2개의 핵산 서열의 동일성 %를 결정하기 위해, 서열들을 최적 비교를 위해 정렬한다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중의 하나 또는 둘 모두에 갭이 도입될 수 있고, 비-상동성 서열은 비교를 위해 무시될 수 있다). 일반적인 실시양태에서, 비교를 위해 정렬되는 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 60%, 또는 적어도 70%, 80%, 90%, 또는 100%이다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열 내의 위치가 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유될 때, 그 분자는 그 위치에서 동일하다 (본원에서 사용되는 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동등한 것이다). 2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산의 동일성 %를 결정하기 위해, 서열들을 최적 비교를 위해 정렬한다 (예를 들어, 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열의 서열에 갭이 도입될 수 있다). 2개의 서열 사이의 동일성 %는 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 상동성= (동일한 위치의 수/위치의 총수) X 100). 2개의 서열 사이의 상동성 %의 결정은 수학적 알고리즘을 이용하여 달성할 수 있다. 2개의 서열의 비교를 위해 사용되는 바람직한 수학적 알고리즘의 비제한적인 예는 문헌 [Karlin et al., Proc Natl Acad Sci U S A 90:5873-7 (1993)]에서 변형된 문헌 [Karlin et al., Proc Natl Acad Sci U S A 87:2264-8 (1990)]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 문헌 [Altschul et al., J Mol Biol 215:403-10 (1990)]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 내에 포함된다. BLAST 뉴클레오티드 탐색은 NBLAST 프로그램, 스코어=100, 단어 길이=12을 이용하여 수행할 수 있다. BLAST 단백질 탐색은 XBLAST 프로그램, 스코어=50, 단어 길이=3을 이용하여 수행할 수 있다. 비교를 위한 갭 도입 정렬을 얻기 위해, Gapped BLAST가 문헌 [Altschul et al., Nucleic Acids Res 25:3389-402 (1997)]에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 사용할 때, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다. 2개의 서열 사이의 동일성 %는 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 동일성 %의 결정은 수학적 알고리즘을 이용하여 달성할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 동일성%는 블로섬 (Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 (gcg.com에서 이용가능함)의 GAP 프로그램 내로 포함된 니들만-분쉬 (Needleman-Wunsch) 알고리즘을 사용하여 결정된다 (Needleman et al., J Mol Biol 48:443-53 (1970)). 또 다른 실시양태에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 동일성 %는 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 40, 50, 60, 70, 또는 80의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 (gcg.com에서 인터넷을 통해 이용가능함) 내의 GAP 프로그램을 사용하여 결정된다. 1개의 일반적인 파라미터 세트 (및 달리 명시되지 않으면 사용되어야 하는 것)는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 사용한 블로섬 62 스코어링 매트릭스이다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 동일성 %는 PAM120 가중치 잔기표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 포함된 이. 마이어스 (E. Myers) 및 더블류. 밀러 (W. Miller) (문헌 [Myers et al., Comput Appl Biosci 4:11-7 (1988)])의 알고리즘을 사용하여 결정할 수 있다.본원에서 사용될 때, "사용 설명서"는 본원에서 언급되는 다양한 질환 또는 장애에 영향을 주거나, 완화하거나 치료하기 위한 키트 내의 본 발명의 화합물, 조합물, 및/또는 조성물의 유용성을 알리기 위해 사용될 수 있는 출판물, 기록, 도면, 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 임의로, 또는 별법으로, 사용 설명서는 본원에서 개시되는 것을 비롯하여 세포, 조직, 또는 포유동물에서 질환 또는 장애를 완화하는 하나 이상의 방법을 설명한다.키트의 사용 설명서는 예를 들어 본 발명의 화합물 및/또는 조성물이 담긴 용기에 부착되거나 또는 화합물 및/또는 조성물이 담긴 용기와 함께 수송될 수 있다. 별법으로, 사용 설명서는 수여자가 사용 설명서와 화합물을 함께 사용하도록 용기와 별개로 수송될 수 있다. 특별히 언급된 경우를 제외하고, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 교환가능하게 사용되고, 포유동물, 예컨대 인간 환자 및 비-인간 영장류, 및 수의 대상체, 예컨대 토끼, 래트, 및 마우스 및 다른 동물을 의미한다. 바람직하게는, 환자는 인간을 나타낸다. 본원에서 교환가능하게 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 조직 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때 화합물의 부재시에 검출된 반응에 비해 검출가능한 치료 반응을 매개하는 양이다. 치료 반응, 비제한적인 예를 들어 섬유증의 억제 및/또는 감소, 골 질량 또는 골 밀도의 증가 등은 예를 들어 본원에 개시된 방법을 비롯하여 당업계에서 인정되는 다양한 방법에 의해 쉽게 평가할 수 있다. 당업자는 본원에서 투여되는 화합물 또는 조성물의 유효량이 상이하고 많은 인자, 예컨대 치료되는 질환 또는 병태, 질환의 병기, 치료하는 포유동물의 연령 및 건강 및 신체 상태, 질환의 중증도, 투여되는 특정 화합물 등을 기초로 하여 쉽게 결정할 수 있음을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 질환의 증상 (예를 들어, 감소된 골 밀도, 골절, 섬유증 등)을 환자가 경험하는 빈도를 감소시키는 것을 의미한다. 이 용어는 질환의 증상, 합병증, 또는 생화학적 징후의 개시의 방지 또는 지연, 증상의 완화 또는 질환, 병태, 또는 장애의 추가 발생의 정지 또는 억제를 위한 본 발명의 화합물 또는 물질의 투여를 포함한다. 치료는 예방적 (질환의 발병을 방지하거나 지연하기 위해, 또는 그의 임상 또는 아임상 증상의 징후를 방지하기 위해) 또는 질환의 징후 후의 증상의 치료적 억제 또는 완화일 수 있다. 본원에서 사용되는 문구 "특이적으로 결합하다"는 특이적 분자를 인식하고 결합하지만, 샘플 내의 다른 분자를 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는 화합물, 예를 들어, 단백질, 핵산, 항체 등을 의미한다. 예를 들어, BMP 단백질, 항체 또는 펩티드 억제제는 샘플 내의 동족 수용체 (예를 들어, BMP 타입 I 또는 타입 II 수용체, 그의 동족 항원에 결합하는 항체 등)를 인식하고 결합하지만, 샘플 내의 다른 분자는 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는다. 따라서, 설계된 검정 조건 하에서, 명시된 결합 모이어티 (예를 들어, BMP 또는 그의 수용체 결합 단편)는 특정 표적 분자에 우선적으로 결합하고, 시험 샘플 내에 존재하는 다른 성분에는 충분한 양으로 결합하지 않는다. 관심있는 분자에 특이적으로 결합하는 항체를 선택하기 위해 다양한 검정 형식을 사용할 수 있다. 예를 들어, 고체상 ELISA 면역검정, 면역침전, 비아코어 (BIAcore), FACS, 옥텟 (Octet), 및 웨스턴 블롯 분석이 BMP 수용체와 특이적으로 반응하는 BMP를 확인하기 위해 사용될 수 있는 많은 검정의 예이다. 일반적으로, 특이적 또는 선택적 반응은 배경 신호 또는 노이즈의 적어도 2배, 보다 바람직하게는, 배경 신호 또는 노이즈의 적어도 5배, 보다 일반적으로는 배경의 10배 초과일 것이고, 훨씬 더 구체적으로, BMP는 평형 해리 상수 (KD)가 ≤ 100 μM, 보다 바람직하게는 ≤ 10 μM, 훨씬 더 바람직하게는 ≤ 1 μM, 더욱 더 바람직하게는 ≤ 100 nM, 가장 바람직하게는 ≤ 10 nM일 때 BMP 수용체에 "특이적으로 결합한다"고 언급된다. 용어 "KD"는 특정 리간드-수용체 상호작용의 평형 해리 상수를 의미한다."결합 친화도"는 일반적으로 분자의 결합 부위 (예를 들어, BMP 리간드)와 그의 결합 파트너 (예를 들어, BMP 타입 I 또는 타입 II 수용체) 사이의 비공유 상호작용의 총 강도를 의미한다. 달리 나타내지 않으면, 본원에서 사용되는 "결합 친화도"는 결합쌍의 멤버 (예를 들어, BMP 및 그의 동족 수용체) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유한 결합 친화도를 의미한다. 그의 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수 (Kd)로 표시될 수 있다. 친화도는 본원에서 설명되는 것을 비롯하여 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정할 수 있다. 저친화도 BMP는 일반적으로 수용체에 느리게 결합하고, 쉽게 해리되는 경향이 있는 반면에, 고친화도 BMP는 일반적으로 수용체에 보다 빠르게 결합하고 보다 오래 결합된 상태로 유지되는 경향을 보인다. 결합 친화도를 측정하기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있고, 이중 임의의 방법이 본 발명을 위해 사용될 수 있다. 구체적인 예시적인 실시양태가 본원에서 설명된다.본원에서 사용되는 용어 "kon"은 M-1 sec-1 단위로 측정된 회합 또는 온 레이트 (on rate) 상수, 또는 정방향 또는 복합체-형성 반응의 특이적인 반응 속도를 나타내고자 의도된다.본원에서 사용되는 용어 "koff"는 sec-1 단위로 측정된 해리 또는 오프 레이트 (off rate) 상수, 또는 항체/항원 복합체로부터 항체의 해리에 대한 특이적인 반응 속도를 나타내고자 의도된다.본원에서 사용되는 용어 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 나타내고자 의도된다. 이것은 다음 식에 의해 계산된다:koff/kon = Kd본원에서 사용되는 용어 "변경된 결합"은 디자이너 BMP가 동일한 타입 I 및/또는 타입 II 수용체에 대한 상응하는 야생형 BMP의 결합에 비해 적어도 타입 I 수용체 및/또는 타입 II 수용체에 대한 상이한 결합 특이성을 포함함을 의미한다. 디자이너 BMP는 수용체에 대한 야생형 BMP의 결합에 비해 수용체에 대해 더 크거나 더 작은 친화도로 결합할 수 있다. 예를 들어, 야생형 BMP가 특정 타입 I 수용체에 특정 결합 친화도로 결합한다면, 상응하는 디자이너 BMP는 그 수용체에 대해 야생형 BMP에 비해 더 크거나 더 작은 친화도로 결합한다. 디자이너 BMP는 야생형 BMP가 검출가능하게 결합하지 않은 수용체에 특이적으로 결합하고, 반대로 디자이너 BMP는 야생형 BMP가 결합하는 수용체에 더 이상 검출가능하게 결합하지 않을지도 모른다. 따라서, 변경된 결합은 상응하는 야생형 BMP에 의한 수용체의 결합에 비해 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 디자이너 BMP 결합의 임의의 검출가능한 변화를 포함한다. 디자이너 BMP의 Kd가 동일한 BMP 수용체에 대한 상응하는 야생형 BMP의 Kd보다 더 크거나 더 작도록, 디자이너 BMP는 상응하는 야생형 BMP에 대한 kon 값에 비해 더 크거나 더 작은 kon 값을 갖고/갖거나 디자이너 BMP는 상응하는 야생형 BMP의 koff 값에 비해 더 크거나 더 작은 koff 값을 가질 수 있다. 따라서, 디자이너 BMP와 상응하는 야생형 BMP 사이의 결합 특징 및/또는 친화도 값의 임의의 차이는 본원에서 사용되는 용어 "변경된 결합"에 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들어 비아코어 시스템 (파마시아 바이오센서 아베 (Pharmacia Biosensor AB, 스웨덴 웁살라, 및 미국 뉴저지주 피스카타웨이))을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도 변경의 검출에 의해 실시간 생체특이적 (biospecific) 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 의미한다. 추가의 설명에 대해서는, 예를 들어, 문헌 [Johnsson, et al., Ann. Biol. Clin. 51:19-26 (1993)]; [Johnsson, et al., Biotechniques 11:620-627 (1991)]; [Johnsson, et al., J. Mol. Recognit. 8:125-131 (1995)]; 및 [Johnnson, et al., Anal. Biochem. 198: 268-277 (1991)]을 참조한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 해당 물질종이 존재하는 우세한 물질종임을 의미이고 (즉, 몰 기준으로 조성물 내의 임의의 다른 개별 물질종보다 더 풍부함), 바람직하게는 실질적으로 정제된 분획은 해당 물질종 (예를 들어, 디자이너 BMP)이 존재하는 모든 거대분자 종의 적어도 약 50% (몰 기준)를 구성하는 조성물이다. 일반적으로, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 거대분자 물질종의 약 80% 초과, 보다 바람직하게는 약 85%, 90%, 95%, 및 99% 초과를 구성하는 물질종을 포함할 것이다. 가장 바람직하게는, 해당 물질종은 조성물이 본질적으로 단일 거대분자 물질종으로 이루어진 기본적인 균일성 수준으로 정제된다 (오염 물질종은 통상적인 검출 방법에 의해 조성물에서 검출될 수 없음).설명골 형태형성 단백질 (BMP)본원에서 앞서 설명한 바와 같이, BMP는 그 전부가 6개의 보존된 시스테인 잔기를 특징으로 하는 TGF-β 단백질 수퍼패밀리의 멤버이다 (Lander et al, (2001) Nature, 409:860-921). BMP/GDF 하위패밀리는 BMP2, BMP3 (오스테오게닌) (예를 들어, 미국 특허 6,177,406 참조), BMP3b (GDF-10) (예를 들어, 미국 특허 6,204,047 참조), BMP4 (BMP2b) (예를 들어, 미국 특허 6,245,889 참조), BMP5 (예를 들어, 미국 특허 5,543,394 참조), BMP6 (예를 들어, 미국 특허 6,613,744 참조), BMP7 (골형성 단백질-1 또는 OP1) (예를 들어, 미국 특허 5,141,905 참조), BMP8 (OP2) (예를 들어, 미국 특허 5,688,678 참조), BMP8B (OP3) (예를 들어, 미국 특허 5,854,071 참조), BMP9 (GDF2) (예를 들어, 미국 특허 6,287,816 참조), BMP10 (예를 들어, 미국 특허 5,703,043 참조), BMP11 (GDF11) (예를 들어, 미국 특허 6,437,111 참조), BMP12 (GDF7) (예를 들어, 미국 특허 6,027,919 참조), BMP13 (GDF6, CDMP2) (예를 들어, 미국 특허 6,027,919 참조), BMP15 (GDF9) (예를 들어, 미국 특허 6,034,229 참조), BMP16 (예를 들어, 미국 특허 6,331,612 참조), GDF1 (예를 들어, 미국 출원 2004/0039162 참조), GDF3 (예를 들어, 미국 특허 6,025,475 참조), GDF5 (CDMP1; MP52) (예를 들어, 미국 특허 5,994,094 참조), 및 GDF8 (미오스타틴) (예를 들어, 미국 특허 5,827,733 참조)을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.BMP는 타입 I 수용체: ALK-1, ALK-2 (ActRIa 또는 ActRI로도 불림), ALK-3 (BMPRIa로도 불림), 및 ALK-6 (BMPRIb로도 불림); 및 타입 II 수용체: ActRIIa (ActRII로도 불림), ActRIIb, 및 BMPRII를 포함하는 이들의 동족 수용체에 특이적으로 결합한다. BMP-수용체 결합 상호작용은 광범하게 연구되었고, 각각의 타입 I 및/또는 타입 II 수용체에 대한 각각의 야생형 BMP의 결합 특이성은 당업계에 일반적으로 공지되어 있고, 표 1에 제시된다. 예를 들어, 문헌 [Nickel et al., Cytokine Growth Factor Rev 20:367-77 (2009)]; [Heinecke et al., BMC Biol 7:59 (2009)]을 참조한다. 개선된 골형성 활성을 갖는 디자이너 골 형태형성 단백질 본원은 부분적으로는 각각의 BMP 이량체가 4개의 BMP 수용체, 즉 2개의 타입 I 수용체 및 2개의 타입 II 수용체에 결합한다는 이해를 기초로 한다. 각각의 수용체에 대한 각각의 BMP의 특이성은 상기 표 1에 제시된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 또한, 각각의 수용체에 대한 BMP의 결합을 매개하는 다양한 BMP의 수용체 결합 영역을 매핑하고 표 2에 제시한다. 예를 들어, 야생형 BMP2 및 BMP4가 타입 I BMP 수용체 ALK-3 및 ALK-6에 고친화도로 결합하고 타입 II BMP 수용체에는 보다 낮은 친화도로 결합함이 잘 확립되어 있다. 다른 한편으로, 야생형 BMP6 및 BMP7은 타입 II 수용체 ActrIIA, ActrIIB, 및 BMPRII에 고친화도로 결합하지만, 타입 I 수용체에는 타입 II에 결합하는 것보다 낮은 친화도로 결합한다고 알려져 있다. 약 12개의 수용체와의 상호작용을 통해 신호를 전달하는 약 43개 TGFβ 수퍼패밀리 멤버와 상이한 세포성 반응은 상이한 친화도로 결합하는 특정 수용체 레퍼토리를 이용하는 각각의 리간드에 의한 것으로 생각된다. 타입 I 및 II 결합 도메인을 표 2에서 설명한다. 디자이너 BMP의 수용체 결합을 변경하기 위한 합리적인 아미노산 치환 한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 수용체 결합 부위에 아미노산 돌연변이를 도입하여, 수용체에 대한 상응하는 야생형 BMP의 결합에 비해 디자이너 BMP에 의한 타입 I 및 타입 II BMP 수용체에 대한 변경된 결합을 제공하는 것을 포함한다. 즉, 야생형 BMP2는 타입 I 수용체에 대해 비교적 고친화도를 보이는 반면, 야생형 BMP6은 타입 II 수용체에 대해 고친화도를 보인다고 당업계에 공지되어 있다. 야생형 BMP2 및 BMP6의 이종이량체는 타입 I 및 타입 II 수용체 둘 모두에 비교적 고친화도로 결합하고, 각각의 BMP가 분명히 각각의 수용체에 대해 보다 고친화도 결합 부위를 제공함이 당업계에 추가로 공지되어 있다. 아래 표 3을 참조한다. BMP2/6 이종이량체는 시험관내 및 생체내 골 형성 검정 둘 모두에서 BMP2 또는 BMP6 단독 또는 동종이량체보다 더 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 표 3은 타입 I 및 II 수용체에 대한 BMP2 및 BMP6 결합 친화도의 예를 보여준다. 따라서, 타입 I 및/또는 타입 II 수용체에 대한 개선된 결합을 갖는 디자이너 BMP를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 도 1a 및 표 2에 제시된 바와 같이, 각각의 BMP는 수용체 결합에 기여하는 3개의 결합 부위를 포함한다. N-말단으로부터 C-말단으로, 각각의 BMP는 타입 II 수용체 결합 부위 A, 타입 I 수용체 결합 부위, 및 제2 타입 II 수용체 결합 부위 B를 포함한다. 야생형 BMP2, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8, 및 BMP9의 예시적인 정렬을 도 1에 도시하지만, 당업자는 TGFβ 수퍼패밀리의 멤버 중의 다양한 아미노산의 상대적인 위치를 제공하는 잘 공지된 정렬이 존재함을 이해할 것이다. 그러한 정렬은 특히 국제 특허 공개 WO 2009/086131 (예를 들어, 도 15-17, 도 31A), WO 2008/051526 (도 9-12), WO 2005/118636 (도 6), WO 2005/118635, WO 2005/113585 (도 3), WO 2001/92298 (도 6A-6C), 문헌 [Kirsch et al., EMBO J. 19:3314-3324 (2000) (도 1)], 미국 특허 출원 공개 2007/0293425 (도 6), 문헌 [Groppe et al., Nature 420:636-642 (2002)], [Nickel et al., J. Bone Joint Surg. Am. 83:7-14 (2001)], 및 [Weber et al., BMC Structural Biol. 7:6 (2007)]에 제시되어 있다. 따라서, 다양한 TGFβ 수퍼패밀리 멤버의 아미노산 서열의 정렬, 및 본원에서 제시되는 개시내용을 포함하여 당업계에 공지된 단백질 서열 정렬 알고리즘 및 도구를 사용하여, 하나의 BMP/GDF 단백질 내의 임의의 위치에서의 아미노산에 비해 또 다른 BMP/GDF 단백질 내의 상응하는 아미노산이 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8 및 BMP-9 내의 상응하는 아미노산 잔기가 제시된다 (예를 들어, 도 1a 참조). 본 발명의 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 I 결합 도메인 또는 타입 II 결합 도메인에 돌연변이를 포함하고, 여기서 돌연변이는 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대한 변경된 결합을 부여한다. 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 I 결합 도메인 및 제1 (결합 도메인 A) 또는 제2 (결합 도메인 B) 타입 II 결합 도메인 둘 모두에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 두 타입 II 결합 도메인에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 제1 타입 II 결합 도메인, 제2 타입 II 결합 도메인, 및 타입 I 결합 도메인에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 I 결합 도메인에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.일부 실시양태에서, 돌연변이는 타입 I 수용체에 대한 결합을 개선한다. 다른 실시양태에서, 돌연변이는 타입 II 수용체에 대한 결합을 개선한다. 다른 실시양태에서, 돌연변이는 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 아래에서 보다 상세하게 제시되는 바와 같이 글리칸 테더를 생성하거나 파괴한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 아래에서 보다 상세하게 제시되는 바와 같이 His 도어스톱을 생성하거나 파괴한다. BMP는 당업계에서 잘 특성화되고 이해되고 있기 때문에, 본원에서 제시되는 개시내용이 제공되면, 디자이너 BMP의 활성에 추가로 영향을 주지 않고 이루어질 수 있는 가능한 돌연변이의 위치를 알 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 디자이너 BMP는 변이체 BMP의 수용체 결합 친화도에 영향을 주지 않는 추가의 삽입, 결실, 또는 치환을 함유한다는 점에서 상응하는 야생형 또는 디자이너 BMP와 상이한 변이체 BMP를 포함한다. 일부 비제한적인 실시양태에서, 당업자는 시스테인 노트 형성에 관여하는 시스테인 및 수용체 상호작용에 관여하는 아미노산은 돌연변이되지 않아야 하거나 또는 보존적 치환으로 변경되어야 하지만, 다른 아미노산은 디자이너 BMP의 생물학적 활성에 유해한 영향을 주지 않으면서 보다 자유롭게 치환, 삽입, 또는 결실될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 언급되지 않으면, 설계된 또는 변형된 BMP의 모든 위치에 따른 넘버링은 성숙 천연 BMP의 서열을 기초로 함을 유의하여야 한다. 디자이너 BMP는 그를 BMP 서열의 천연 생성 대립유전자 또는 종간 변이와 구분시키는 특징인 소정의 변이 특성을 특징으로 한다. 디자이너 BMP의 변이체는 아래에서 설명하는 적절한 검정을 이용하여 결정할 때 하나 이상의 세포 종류에서 상응하는 야생형의 활성 또는 디자이너 BMP 활성의 적어도 50%를 보유하여야 한다. 적어도 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 야생형 활성을 보유하는 변이체가 보다 바람직하고, 야생형보다 큰 활성을 갖는 변이체가 특히 바람직하다. 디자이너 BMP는 N-말단, C-말단, 또는 내부에 삽입, 결실, 및/또는 치환을 보유할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 설계된 또는 변형된 BMP는 가장 유사한 인간 BMP 서열과 상이한 적어도 1개의 잔기를 갖고, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 상이한 잔기가 보다 바람직하다. 본 발명의 디자이너 BMP는 상응하는 야생형 BMP 단백질 서열과 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 유지한다. 본 발명의 디자이너 BMP는 상응하는 야생형 BMP 단백질 서열의 C-말단 영역의 보존된 시스테인 도메인과 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 유지할 수 있다. 디자이너 BMP는 추가의 단백질 특성, 예컨대 안정성 또는 면역원성을 변경하거나 또는 번역후 변형, 예컨대 PEG화 또는 글리코실화를 가능하게 하거나 방지하는 추가의 변형, 예를 들어 돌연변이를 포함할 수 있다. 디자이너 BMP는 하나 이상의 측쇄 또는 말단의 합성 유도체화, 글리코실화, PEG화, 환상 순열, 고리화, 단백질 또는 단백질 도메인에 대한 융합, 및 펩티드 태그 또는 표지의 부가를 포함하고 이로 제한되지 않는 공동-번역 또는 번역후 변형에 적용될 수 있다. 유전자 코드의 축퇴성 때문에, 디자이너 BMP의 아미노산 서열을 변경하지 않는 방식으로 하나 이상의 코돈의 서열을 단순히 변경함으로써 그 전부가 본 발명의 디자이너 BMP를 코딩하는 극히 많은 수의 핵산이 제조될 수 있다. 본 발명의 디자이너 BMP는 WO2008/051526 또는 WO2009/086131에 제시된 상기 서열을 포함하지 않는다.상기한 바와 같이, BMP는 긴 전구 도메인, 하나 이상의 절단 부위, 및 성숙 도메인을 포함하는 전구단백질로서 천연적으로 발현된다. 이어서, 상기 전구단백질은 세포 기구에 의해 프로세싱되어 이량체성 성숙 BMP 분자를 생성한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 디자이너 BMP는 유사한 방식으로 생산된다. 전구 도메인은 BMP의 정확한 접힘 및 프로세싱을 돕는 것으로 생각된다. 또한, 모두는 아니지만 일부 BMP에서, 전구 도메인은 성숙 도메인에 비공유 결합할 수 있고, 샤페론, 및 억제제로서 작용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Thies et al., Growth Factors 18:251-9 (2001)]). 바람직하게는, 본 발명의 변형된 BMP는 상기 형태로 치료 목적으로 생산 및/또는 투여된다. 별법으로, BMP는 성숙 도메인이 직접 생산되거나 또는 봉입체로부터 재접힘되거나 또는 전장 무손상 전구단백질을 포함하는 형태를 포함하고 이로 제한되지 않는 다른 형태로 생산될 수 있다. 본 발명의 디자이너 BMP는 이들 형태 및 다른 형태로 유용할 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 디자이너 BMP는 백본 BMP, 즉, 디자이너 BMP가 그에 대응하는 야생형 BMP를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 백본 BMP는 야생형 BMP2, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8, 또는 BMP9 백본일 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 I 결합 도메인 및/또는 타입 II 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 여기서 돌연변이는 돌연변이를 포함하지 않는 상응하는 야생형 BMP의 결합에 비해 타입 I 또는 타입 II BMP 수용체에 대한 변경된 결합을 부여한다. 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 I 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이 및 타입 II 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 II 결합 도메인 A 및 타입 II 결합 도메인 B에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 II 결합 도메인 A, 타입 II 결합 도메인 B, 및 타입 I 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.특정 실시양태에서, 돌연변이는 아미노산 또는 핵산 치환, 결실 및/또는 삽입을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 돌연변이는 아미노산 치환을 포함한다.일부 실시양태에서, 백본 BMP는 야생형 BMP이고, 돌연변이는 표 4 내지 6에 나열된 하나 이상의 돌연변이이다. 디자이너 BMP는 이들 표에 나열된 임의의 조합물 및 임의의 수의 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 백본 BMP는 야생형 BMP이고, 돌연변이는 표 4 내지 6에 나열된 하나 이상의 돌연변이이다. 디자이너 BMP는 이들 표 또는 본원의 다른 곳에서 개시된 순열 및 임의의 모든 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 타입 I 수용체에 대한 결합을 개선한다. 다른 실시양태에서, 돌연변이는 타입 II 수용체에 대한 결합을 개선한다. 다른 실시양태에서, 돌연변이는 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 결합을 감소시킨다. 상기 표 4-6은 돌연변이의 위치가 상응하는 야생형 BMP 아미노산 서열에 대해 제시되는 본 발명의 예시적인 돌연변이의 비-제한적인 편집을 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 다음 돌연변이의 바람직한 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 디자이너 BMP에 상응하는 야생형 BMP는 BMP2이다. 추가로, 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이는 V33, P36, G37, H39, F41, Y42 및 H44로 이루어진 군 중에서 선택된 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 돌연변이는 서열 1의 서열에 대해 P48, F49, A52, D53, H54, L55, N56, S57, N59, V63, T65, N68, S69, V70, N71, S72, K73, I74, 및 P75에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 추가의 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 IIB 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 II 수용체 결합 도메인 B 내의 돌연변이는 서열 1의 서열에 대해 E83, S85, A86, M89, L92, E94, N95, E96, K97, V98, 및 V99에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 H44, P48, A52, D53, L55, S57, N68, S69, V70에서의 돌연변이, N71 다음의 P의 삽입, S72, K73, I74, A77, 및 V80에서의 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 1의 서열에 대해 H44D, P48S, A52N, D53A, L55M, S57A, N68H, S69L, V70M, N71 다음의 P의 삽입, S72E, K73Y, I74V, A77P, 및 V80A의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서 디자이너 BMP는 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 V33, P36, H39, S85, M89, L92, E94, E96, K97, 및 V99에서의 돌연변이를 포함한다.일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 1의 서열에 대해 각각의 아미노산 V33I, P36K, H39A, S85N, M89, L92F, E94D, E96S, K97N, 및 V99I의 돌연변이를 포함한다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 1의 서열에 대해 V33I, P36K, H39A, H44D, P48S, A52N, L54M, S56M, N68H, V70M, S72E, K73E, K73 다음의 Y의 삽입, I74V, 77AP, S85N, M89V, L92F, E94D, E96S, K97N, 및 V99I의 돌연변이를 포함한다.또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 1의 서열에 대해 V33I, P36R, H39A, H44D, P48S, A52N, L54M, S56M, N68H, V70M, S72E, K73E의 돌연변이, K73 다음의 Y의 삽입, I74V, 77AP, S85N, M89V, L92F, E94D, E96S, K97N, 및 V99I의 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 디자이너 BMP에 상응하는 야생형 BMP는 BMP4이다. 특정 실시양태에서, 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이는 서열 2의 V35, P38, G39, Q41, F43, Y44, 및 H46에서의 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP4는 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 돌연변이는 서열 2에 대해 P50, A54, D55, H56, L57, N58, S59, N61, V65, T67, N70, S71, V72, N73, S74, S75, I76, 및 P77에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 추가의 실시양태에서, 디자이너 BMP4는 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 IIB 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 II 수용체 결합 도메인 B 내의 돌연변이는 서열 2의 E85, S87, A88, M91, L94, E96, K97, V98 및 V99에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, 디자이너 BMP에 상응하는 야생형 BMP는 BMP5이다. 특정 실시양태에서, 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 돌연변이는 서열 3의 I56, E59, G60, A62, F64, Y65, 또는 D67에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 돌연변이는 서열 3의 S71, F72, N75, A76, H77, M78, N79, A80, N82, V86, T88, H91, L92, M93, F94, P95, D96, H97, V98, 또는 P99에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 추가의 실시양태에서, 디자이너 BMP는 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 IIB 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 II 수용체 결합 도메인 B 내의 돌연변이는 서열 3의 K107, N109, A110, V113, F116, D118, S119, S120, N121, V122, 또는 I123에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, 디자이너 BMP에 상응하는 야생형 BMP는 BMP6이다. 특정 실시양태에서, 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 돌연변이는 서열 4의 I57, K60, G61, A63, N65, Y66, 또는 D68에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP6은 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 돌연변이는 서열 4의 S72, N76, A77, H78, M79, N80, A81, N83, V87, T89, H92, L93, M94, N95, P96, E97, Y98, V99, 또는 P100에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 추가의 실시양태에서, 디자이너 BMP6은 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 IIB 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 II 수용체 결합 도메인 B 내의 돌연변이는 서열 4의 K108, N110, A111, V114, F117, D119, N120, S121, N122, V123, 또는 I124에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, 디자이너 BMP에 상응하는 야생형 BMP는 BMP7이다. 특정 실시양태에서, 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 돌연변이는 서열 5의 I57, E60, G61, A63, Y65, Y66, 또는 E68에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP7은 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 돌연변이는 서열 5의 A72, F73, N76, S77, Y78, M79, N80, A81, N83, V87, T89, H92, F93, I94, N95, P96, E97, T98, V99, 또는 P100에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 추가의 실시양태에서, 디자이너 BMP7은 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 IIB 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 II 수용체 결합 도메인 B 내의 돌연변이는 서열 5의 Q108, N110, A111, V114, F117, D119, S120, S121, N122, V123, 또는 I124에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, 디자이너 BMP에 상응하는 야생형 BMP는 BMP8이다. 특정 실시양태에서, 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 돌연변이는 서열 6의 I57, Q60, G61, S63, Y65, Y66, 또는 E68에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP8은 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 돌연변이는 서열 6의 S72, F73, D76, S77, C78, M79, N80, A82, N83, L87, S89, H92, L93, M94, M95, P96, D97, A98, V99, 또는 P100에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 추가의 실시양태에서, 디자이너 BMP8은 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 IIB 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 II 수용체 결합 도메인 B 내의 돌연변이는 서열 6의 K108, S110, A111, V114, Y117, D118, S119, S120, N121, N122, V123, 또는 I124에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 돌연변이는 서열 7의 I27, K30, E31, E33, Y35, 또는 E36에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP9는 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 돌연변이는 서열 7의 F42, F43, A46, D47, D48, V49, T50, P51, K53, V57, T59, H62, L63, K64, F65, P66, T67, K68, V69, 또는 G70에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 추가의 실시양태에서, 디자이너 BMP9는 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이, 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 타입 IIB 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 추가로 포함한다. 타입 II 수용체 결합 도메인 B 내의 돌연변이는 서열 7의 K78, S80, P81, V84, K87, D89, M90, G91, V92, P93, 또는 T94에서의 적어도 하나의 돌연변이이다. 디자이너 BMP의 예시적인 아미노산 서열을 아래 표 7에 제시한다. 표 7은 설계된 분자의 명칭 및 서열을 보여준다. 상기 나열된 디자이너 BMP가 본 발명의 실시양태를 구성하지만, 본 발명은 어떠한 방식으로도 임의의 구체적인 분자로 제한되지 않는다. 대신에, 본 발명은 변경된 수용체 결합을 포함하는 임의의 디자이너 BMP를 포함하고, 여기서 디자이너 BMP는 타입 II 수용체 결합 도메인 A 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 훨씬 더 바람직하게는, 디자이너 BMP는 타입 I 수용체 결합 도메인 내의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 포함하고, 가장 바람직하게는, 디자이너 BMP는 타입 II 수용체 결합 도메인 B 내의 또 다른 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 디자이너 BMP는 상기 기재된 서열 중 하나에 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 8-73의 서열에 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 8-73 중 임의의 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP의 아미노산 서열은 서열 8-73의 서열 중 하나로 이루어진다. 추가로, 한 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 12의 서열에 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 아미노산 서열은 서열 12의 서열이다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 BMPE이다. 추가의 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 14의 서열에 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 아미노산 서열은 서열 14의 서열이다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 BMPG이다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 36의 서열에 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 아미노산 서열은 서열 36의 서열이다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 BMPGE이다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 서열 37의 서열에 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 아미노산 서열은 서열 37의 서열이다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 BMPGER이다. 본 발명의 디자이너 BMP는 상기한 서열의 임의의 하나의 단편을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 디자이너 BMP 단편은 서열 8-73의 서열 중 임의의 하나의 서열로부터 적어도 차단되지 않은 20, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 43, 44, 45, 47, 50, 53, 54, 56, 58, 60, 62, 66, 68, 70, 71, 74, 77, 80, 83, 85, 88, 90, 91, 93, 95, 97, 99, 100, 102, 105, 108, 110, 112, 115, 117, 119, 120, 121, 122, 또는 125개의 아미노산 서열의 단편을 포함할 수 있다. BMP가 단백질의 아미노 및/또는 카르복실 말단에서 종종 불균일하다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 즉, 본 발명은 디자이너 BMP의 C 및/또는 N 말단으로부터 적어도 10개의 아미노산 잔기, 바람직하게는, 9개의 아미노산 잔기, 훨씬 더 바람직하게는, 8개의 아미노산 잔기, 더욱 더 바람직하게는 7개의 아미노산 잔기, 바람직하게는 6개의 아미노산 잔기, 훨씬 더 바람직하게는 5개의 아미노산 잔기, 바람직하게는 4개의 아미노산 잔기, 보다 바람직하게는 3개의 아미노산 잔기, 훨씬 더 바람직하게는 2개의 아미노산 잔기, 가장 바람직하게는 1개의 아미노산 잔기의 결실을 포함하는, 아미노 및/또는 카르복실 말단에 아미노산 결실/말단절단을 포함하는 디자이너 BMP를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열 8-73의 서열 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하고 단백질의 아미노 및/또는 카르복실 말단으로부터 결실/말단절단을 추가로 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열 8-73 중의 임의의 서열의 아미노산 서열을 포함하는 BMP 단백질로부터 유래된 디자이너 BMP 단백질을 포함하고, 여기서 단백질은 디자이너 BMP 단백질 아미노산 서열의 C 및/또는 N 말단으로부터 적어도 10개의 아미노산 잔기, 바람직하게는 9개의 아미노산 잔기, 훨씬 더 바람직하게는 8개의 아미노산 잔기, 더욱 더 바람직하게는 7개의 아미노산 잔기, 바람직하게는 6개의 아미노산 잔기, 훨씬 더 바람직하게는 5개의 아미노산 잔기, 바람직하게는 4개의 아미노산 잔기, 보다 바람직하게는 3개의 아미노산 잔기, 훨씬 더 바람직하게는 2개의 아미노산 잔기, 가장 바람직하게는 1개의 아미노산 잔기의 결실을 포함하는, 아미노 및/또는 카르복실 말단에 아미노산 결실/말단절단을 포함한다. 글리코실화에 의해 매개된 변경된 수용체 친화도를 갖는 BMP의 구조 설계본원에 개시된 데이터는 글리코실화되지 않은, 이. 콜라이에서 생산된 BMP2 동종이량체 (본원에서 "이. 콜라이 BMP2"로 칭함)가 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포에서 생산된 글리코실화된 BMP2 (본원에서 "CHO BMP2"로 칭함)보다 활성이 작음을 입증한다. 추가로, 본원에 개시된 데이터는 이. 콜라이에서 생산된 BMP6 동종이량체가 포유동물 세포 배양액에서 생산된 BMP6 동종이량체에 비해 본질적으로 비-기능성임을 추가로 입증한다. 본원에 개시된 데이터는 타입 I 수용체 결합 영역에서 CHO BMP2에 비해 이. 콜라이 BMP2의 결정 구조에 유의한 변이가 존재함을 입증한다. 한 실시양태에서, 디자이너 BMP는 글리코실화에 의해 매개되어 결합 모티프에 영향을 주고, 이는 다시 타입 I 수용체에 대한 변경된 결합을 매개하는 변경된 입체형태를 포함한다. 이것은 포유동물 (예를 들어, CHO) 세포에서 생산된 야생형 BMP2에서 D53는 수용체 계면을 향하고, H54는 수용체로부터 멀어진다는 본 발명의 발견을 기초로 한다. 이것은 D53 잔기가 수용체 계면으로부터 멀어지고 H54 잔기가 수용체를 향해 배열되고, 도 3에 도시된 바와 같이 프롤린 잔기에 대해 적층되어 분명히 "도어스톱"으로서 작용하는 이. 콜라이에서 생산된 BMP2와 대조적이다. 추가로, 본원에 개시된 데이터는 완전히 글리코실화되고 활성을 보이는 CHO 생산 BMP6이 또한 도입되는 수용체를 향하는 히스티딘 잔기, 즉, 히스티딘 "도어스톱"을 포함함을 처음으로 입증한다. 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, 본원에 개시된 데이터는 수용체 계면으로부터 멀리 이동하는 "도어스톱" 잔기가 BMP 리간드와 그의 수용체 사이의 증가된 결합을 매개할 수 있음을 처음으로 제안한다. 데이터는 추가로 도어스톱 잔기 자체가 도어스톱을 제거하기 위해 돌연변이될 수 있거나 또는 도어스톱 잔기의 위치를 옮기기 위해서 다른 잔기가 돌연변이될 수 있음을 입증한다. 추가로, 본원에 개시된 데이터는 다른 잔기가 돌연변이되어 "글리칸 테더"를 제공할 수 있고, 이는 다시 글리칸의 테더링이 도어스톱 잔기를 재배향시키도록 글리칸을 배향시킬 수 있음을 추가로 입증한다.따라서, 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 글리칸 테더에 영향을 주고/주거나 히스티딘 도어스톱 구조를 제거하여 변경된 수용체 결합을 갖는 디자이너 BMP를 제공하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 도입함으로써 생산될 수 있다.요약하면, 일부 실시양태에서, 본 발명의 디자이너 BMP는 변경된 타입 I 및/또는 타입 II 수용체 결합을 부여하는 BMP의 타입 I 및/또는 타입 II 결합 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, BMP 서열은 조작된 또는 "디자이너" BMP의 수용체 결합 및/또는 골형성 활성을 변경하고 개선하기 위해 BMP의 수용체 친화도를 변경하도록 조작된다. 한 실시양태에서, 상기 조작은 타입 I 및 타입 II 수용체 결합에 관련되는 잔기를 확인하고, 이를 특히 디자이너가 그로부터 유래되는 모 BMP보다 더 높은 친화도를 타입 I 및 타입 II 수용체 둘 모두에 대해 보이는 디자이너 BMP 분자를 생성하기 위해 교체하는 것을 수반한다.다른 실시양태에서, 본 발명의 디자이너 BMP는 새로운 아르기닌 "글리칸 테더"를 생성하거나 또는 타입 I 수용체 결합 도메인을 재형성하기 위해 존재하는 것을 파괴하는 돌연변이를 포함한다. 즉, BMP2의 R16에 동등한, 제1 시스테인으로부터 2개 잔기만큼 C-말단인 위치에서 아르기닌으로의 돌연변이는 글리칸 사슬이 BMP 표면 상에 "테더링되도록" 하고 따라서 돌연변이가 결여된 야생형 BMP에 비해 예비-나선 루프 영역의 입체형태를 변경하는 것으로 보인다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 디자이너 BMP는 BMP와의 추가의 결합으로부터 타입 I 수용체를 차단하는 "도어스톱" 잔기를 변경하거나, 생성하거나, 파괴하는 (폐기하는) 적어도 하나의 돌연변이를 포함할 수 있다. 즉, 디자이너 BMP 내의 H54, 또는 그의 상응하는 동등한 잔기의 돌연변이는 타입 I 수용체와 디자이너 BMP의 상호작용을 방해하거나 증가시키도록 맞춰진다.일부 실시양태에서, 아미노산 돌연변이는 상응하는 야생형 BMP에 존재하는 돌연변이가 아르기닌 "글리칸 테더"의 생성 및/또는 폐기를 매개하도록 디자이너 BMP의 입체형태에 영향을 준다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 디자이너 BMP 내의 히스티딘 도어스톱 입체형태를 생성하거나 제거/폐기하는 변경된 입체형태를 매개하고, 여기서 상기 도어스톱 입체형태는 각각 상응하는 야생형 BMP에서 존재하지 않거나 활성을 갖는다.따라서, 당업자는 본원에서 제시되는 내용을 통해 TGFβ 수퍼패밀리 멤버 내의 아르기닌 "글리칸 테더" 및/또는 히스티딘 "도어스톱"의 존재 또는 부재는 본원에서 예시되는 방법을 포함하고 이로 제한되지 않는, 단백질의 구조 분석을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 평가할 수 있음을 이해할 것이다. "도어스톱" 잔기의 존재가 확인되면, 적어도 하나의 돌연변이가 히스티딘을 수용체 결합 계면으로부터 멀리 재배향하도록 분자 내에 도입될 수 있다. 별법으로, 존재할 경우 히스티딘 "도어스톱"의 억제 효과가 감소되거나, 보다 바람직하게는 제거되도록, "글리칸 테더"를 생성하거나 향상시킬 돌연변이가 도입될 수 있다.한 실시양태에서, TGFβ 수퍼패밀리 멤버가 BMP2일 경우, 히스티딘 도어스톱을 제거하는 돌연변이는 H54의 또 다른 아미노산으로의 치환이다. 일부 실시양태에서, H54는 알라닌, 글리신, 세린, 또는 트레오닌으로 교체된다.본 발명이 BMP2에 대한 상기 "도어스톱"-제거 돌연변이를 개시하지만, 당업자는 당업계의 지식을 기초로 하여 다른 TGFβ 수퍼패밀리 멤버에 대한 상응하는 돌연변이를 확인하고 "도어스톱" 결여 돌연변이체를 쉽게 생산하는 방법, 즉, 결합 계면에 대면하거나 그 내로 돌출됨으로써 수용체 결합을 방해하는 잔기를 제거하거나 재배향시키는 방법을 이해할 것이다. 단백질 입체형태에 대한 돌연변이의 효과는 본원에 개시된 것 (이로 제한되지 않음)과 같이 단백질의 구조 분석을 위해 당업계에서 인정되는 임의의 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 별법으로, 도어스톱을 제거하고 타입 I 수용체에 대한 리간드 결합을 증가시킬 수 있는 돌연변이는 당업계에 이용가능한 컴퓨터 모델링 방법을 이용하여 인 실리코 (in silico)로 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명은 수용체 계면에 존재하는 히스티딘 "도어스톱" 잔기가 결여되기 때문에 타입 I 수용체와 개선된 결합을 갖는 TGFβ 수퍼패밀리 멤버의 설계를 포함한다.본 발명은 당업자에게 아르기닌 글리칸 테더를 생성하거나 파괴하는 다른 TGFβ 패밀리 멤버에 대한 돌연변이의 확인 방법에 대한 이해를 추가로 제공한다. 테더가 결여된 단백질에 아르기닌 글리칸 테더를 부가하는 돌연변이가 본 발명에 의해 고려된다. 따라서, 본 발명은 타입 I 수용체 결합 도메인의 입체형태를 변경하는 아르기닌 글리칸 테더를 보유하기 때문에 타입 I 수용체와의 개선된 결합을 갖는 TGFβ 수퍼패밀리 멤버의 설계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 히스티딘 도어스톱을 제거하여 글리칸 테더의 필요성을 제거하면, 생물학적 활성을 유지하면서 글리코실화 없이 생산될 수 있는 디자이너 BMP가 제공된다. 예를 들어, 디자이너 BMP는 글리코실화 활성이 포유동물 세포와 상이하거나 존재하지 않는 세포, 예컨대 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 또는 점균류 세포 내에서 생산될 수 있다. 특정 실시양태에서, 디자이너 BMP는 이. 콜라이에서 생산되고 생물학적 활성을 유지할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 글리코실화가 결여되거나 또는 포유동물 세포에 의해 생산된 것과 상이한 변경된 글리칸이 생산되도록 변경된 글리코실화를 포함하는 세포에서 생산될 수 있는 BMP의 설계 및 생산 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 수용체 결합을 손상시키거나 억제할 도어스톱 잔기를 제거하는 돌연변이를 도입하는 방법을 포함한다. 당업자는 본 발명의 교시내용을 통해 수용체-리간드 계면에 대해 악영향을 주는 도어스톱 잔기가 완전히 제거되도록 그 잔기가 돌연변이될 수 있거나 또는 그 잔기가 계면으로부터 멀리 배향되도록 다른 돌연변이가 도입될 수 있음을 이해할 것이다. 그러한 다른 돌연변이는 글리칸의 입체형태를 변경하고 이에 의해 도어스톱 잔기가 결합 계면으로부터 멀리 배향되도록 리간드의 입체형태를 변경하는 글리칸 테더를 제공하는 것을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 본 발명은 또한 본원에서 설명되는 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산을 포함한다. 본원에서 설명되는 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산은 당업계에 공지된 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다. 한 예에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산은 전체적인 유전자 합성, 또는 야생형 또는 변형된 BMP를 코딩하는 핵산의 부위-지정 돌연변이 유발에 의해 제조된다. 주형-유도 (directed) 라이게이션, 반복 (recursive) PCR, 카세트 돌연변이 유발, 부위-지정 돌연변이 유발 또는 당업계에 공지되어 있는 다른 기술을 비롯한 방법이 이용될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Strizhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:15012-15017 (1996)]; [Prodromou and Perl, Prot. Eng. 5:827-829 (1992)]; [Jayaraman and Puccini, Biotechniques 12: 392-398 (1992)]; 및 [Chalmers et al., Biotechniques 30: 249-252 (2001)] 참조). 따라서, 본 발명의 실시양태는 본 발명의 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 서열 8 내지 66의 아미노산 서열 중의 하나를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다.다른 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 12의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 12의 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 8에 제시된 BMPE의 아미노산 서열을 코딩한다.다른 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 14의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 14의 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 8에 제시된 BMPG의 아미노산 서열을 코딩한다.다른 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 36의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 36의 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 8에 제시된 BMPGE의 아미노산 서열을 코딩한다. 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 37의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 37의 아미노산 서열을 포함하는 디자이너 BMP 단백질을 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 8에 제시된 BMPGER의 아미노산 서열을 코딩한다. 디자이너 BMP를 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열을 아래 표 8에 제시한다. 표 8은 코딩되는 단백질의 명칭 및 그 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 보여준다. 일반적으로, 성숙 단백질 코딩 서열은 아래 나열된 서열의 뉴클레오티드 847에서 시작한다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 서열 74-139에 제시된 핵산 서열 중의 하나 또는 그의 단편에 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 표 8에 제시된 핵산 서열 중의 하나 또는 그의 단편에 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 서열 74-139에 제시된 임의의 서열의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 74-139의 핵산 서열 중의 임의의 하나의 핵산 서열로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 서열 78의 핵산 서열, 또는 그의 단편에 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자 서열 78의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 BMPE를 코딩하는 서열 78의 핵산 서열로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 서열 80의 핵산 서열, 또는 그의 단편에 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 서열 80의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 BMPG를 코딩하는 서열 80의 핵산 서열로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 서열 102의 핵산 서열, 또는 그의 단편에 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 서열 102의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 BMPGE를 코딩하는 서열 102의 핵산 서열로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 서열 103의 핵산 서열, 또는 그의 단편에 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산 분자는 서열 103의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 BMPGER을 코딩하는 서열 103의 핵산 서열로 이루어진다. 디자이너 BMP의 생산 방법 BMP는 긴 전구도메인, 하나 이상의 절단 부위, 및 성숙 도메인을 포함하는 전구단백질로서 천연적으로 발현된다. 상기 전구단백질은 이어서 세포 기구에 의해 프로세싱되어, 일반적으로 이량체성 성숙 BMP 분자를 생성한다. 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 유사한 방식으로 생산된다. 전구도메인은 BMP의 접힘 및 프로세싱에서 기능하는 것으로 생각된다. 또한, 일부 BMP에서, 전구도메인은 성숙 단백질에 비공유 방식으로 결합하고, 용해도 향상제, 샤페론, 또는 억제제로서 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, BMP는 봉입체로부터 직접 생산되거나 재접힘된 성숙 도메인으로서 생산될 수 있다. 다른 실시양태에서, BMP는 화학적 합성 또는 단백질 생산을 위한 임의의 다른 공지의 방법을 통해 생산된다. 한 실시양태에서, 디자이너 BMP는 화학적 합성 방법, 비제한적인 예를 들어 당업계에 공지된 합성 방법을 사용하여 생산된다. 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산은 전체적인 유전자 합성, 또는 야생형, 디자이너, 또는 변이체 BMP를 코딩하는 핵산의 부위 지정 돌연변이 유발에 의해 제조된다. 방법은 주형 유도 라이게이션, PCR, 카세트 돌연변이 유발, 부위-지정 돌연변이 유발, 제한 효소 소화 및 라이게이션, 또는 당업계에 공지되어 있는 다른 기술을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Prodromou et al., Protein Eng 5:827-9 (1992)]; [Jayaraman et al., Biotechniques 12:392-8 (1992)]; [Chalmers et al., Biotechniques 30:249-52 (2001)]; 및 [Sambrook and Russell, In: Molecular Cloning, A Laboratory Approach, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2001)] 참조). 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP를 코딩하는 유전자를 포함하는 발현 벡터를 제조한다. 다양한 숙주 세포에 대한 수많은 종류의 적절한 발현 벡터 및 적합한 조절 서열이 당업계에 공지되어 있다. 발현 벡터는 프로모터 서열, 리보좀 결합 부위, 전사 종결인자 신호, 폴리아데닐화 신호, 및 인핸서 또는 활성인자 서열을 포함하고 이로 제한되지 않는 전사 및 번역 조절 서열을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조절 서열은 프로모터 및 전사 개시 및 중지 서열을 포함한다. 추가로, 발현 벡터는 그를 2개의 유기체에서 유지되도록 허용하는 추가의 요소, 예컨대 2개의 복제 시스템을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 염색체외 벡터 또는 숙주 세포의 게놈 내로 통합된 벡터일 수 있다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 게놈 내로의 통합을 촉진하기 위해 숙주 세포의 게놈에 상동성인 적어도 하나의 서열을 함유한다. 벡터 통합을 위한 구축물은 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 안정하게 형질전환된 숙주 세포의 선택을 허용하는 선택가능 마커 유전자를 포함한다. 선택 마커 유전자는 당업계에 공지되어 있고, 사용된 숙주 세포에 따라 상이하다.발현 벡터는 숙주 세포로부터 디자이너 BMP의 분비를 제공하는 분비 리더 서열 또는 신호 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 적합한 분비 리더 서열 및 신호 펩티드는 당업계에 공지되어 있다. 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산은 디자이너 BMP가 핵산으로부터 발현되도록 숙주 세포 내에 단독으로 또는 발현 벡터와 조합되어 도입될 수 있다. 도입 방법은 주로 숙주 세포 종류에 따라 좌우된다. 형질감염/형질전환의 예시적인 방법은 CaPO4 침전, 리포솜 융합, 전기천공, 바이러스 감염, 덱스트란-매개 형질감염, 폴리브렌-매개된 형질감염, 원형질체 융합, 직접 미세주사, 및 당업계에 공지된 다른 방법을 포함한다. 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산은 숙주 세포 게놈 내로 안정하게 통합될 수 있거나 또는 세포질 내에 일시적으로 또는 안정적으로 존재할 수 있다.디자이너 BMP를 발현시키기 위한 적절한 숙주 세포는 효모, 박테리아, 고세균, 진균, 곤충, 및 동물 세포를 포함하고 이로 제한되지 않는, 야생형 또는 천연 BMP를 발현하기 위해 적합한 임의의 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 사카로미세스 세레비시아에 (Saccharomyces cerevisiae) 또는 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli)이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 포유동물 세포, 예컨대 293 (예를 들어, 293-T 및 293-EBNA), BHK, CHO (예를 들어, CHOK1 및 DG44), COS, 주르카트 (Jurkat), NIH3T3, 또는 C2C12 세포이다. 다른 적합한 세포는 ATCC 카탈로그에서 찾을 수 있다. 디자이너 BMP는 식물 및 동물을 포함하고 이로 제한되지 않는 보다 복잡한 유기체에서 생산될 수 있다. 한 실시양태에서, 세포는, 예컨대, 디자이너 BMP 핵산을 포함하는 발현 벡터 이외의 다른 외인성 핵산을 함유하도록 추가로 유전자 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 디자이너 BMP의 발현을 유도하거나 야기하기에 적절한 조건 하에 디자이너 BMP를 코딩하는 핵산을 함유하는 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 배양함으로써 생산한다. 디자이너 BMP 발현에 적절한 조건은 천연 또는 야생형 BMP를 발현시키기 위해 적절한 것으로 공지된 것과 동일한 조건이다. 이들 조건은 발현 벡터 및 숙주 세포의 선택에 따라 상이할 것이고, 통상적인 실험을 통해 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 발현 후에 정제 또는 단리될 수 있다. 표준 정제 방법은 전기영동, 분자, 면역학적, 및 크로마토그래피 기술, 예컨대 이온 교환, 소수성, 친화도, 및 역상 HPLC 크로마토그래피, 및 크로마토포커싱을 포함한다. 적합한 정제 기술의 일반적인 지침은 문헌 [Scopes, In: Protein Purification, Springer-Verlag, NY, 3rd Ed. (1994)]에서 볼 수 있다. 필요한 정제 정도는 목적하는 용도에 따라 상이할 것이고, 일부 경우에는정제가 불필요할 것이다.박테리아 세포로부터의 정제는 봉입체 내의 BMP의 발현 및 CHAPS/고염 시스템에서의 후속적인 재접힘 단계를 거칠 수 있다. 포유동물 세포로부터의 정제는 셀루핀-술페이트 및 역상 크로마토그래피 칼럼을 통한 2단계 정제를 수반할 수 있다.일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 공유 또는 비-공유 변형될 수 있다. 공유 변형은 단백질의 표적화된 아미노산 잔기를 선택된 측쇄 또는 말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제와 반응시킴으로써 단백질에 도입될 수 있다. 최적 변형 부위는 육안 검사, 구조 분석, 서열 분석, 및 분자 모의실험을 포함하고 이로 제한되지 않는 다양한 기준을 사용하여 선택할 수 있다.일부 실시양태에서, 디자이너 BMP는 적어도 하나의 요소, 동위원소, 또는 화학적 화합물로 표지될 수 있다. 표지는 동위원소 표지, 예컨대 방사성 또는 중금속 동위원소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표지는 면역 표지, 예컨대 항체 또는 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표지는 착색 또는 형광 표지, 예컨대 플루오레세인일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표지는 비오틴, 태그 (예를 들어, FLAG, Myc, His)일 수 있다. 디자이너 BMP는 단백질에 결합하는 항체 또는 단백질을 정제할 때 또는 스크리닝 검정에서 결합을 검출할 때 사용하기 위해 디자이너 BMP를 지지체 매트릭스 또는 표면에 가교결합시키는 이중기능적 물질로 유도체화될 수 있다. 통상적으로 사용되는 가교결합제는 1,1-비스(디아조아세틸)-2-페닐에탄, 글루타르알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 예를 들어, 4-아지도살리실산과의 에스테르, 동종이관능성 이미도에스테르, 예를 들어 디숙신이미딜 에스테르, 예컨대 3,3'-디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트), 이중기능적 말레이미드, 예컨대 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 다른 변형은 글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기의 각각 상응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로의 탈아미드화, 프랄린 및 리신의 히드록실화, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 히드록실기의 인산화, 리신, 아르기닌, 및 히스티딘 측쇄의 아미노 기의 메틸화 (T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman 0026# Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)), N-말단 아민의 아세틸화, 및 임의의 C-말단 카르복실 기의 아미드화를 포함한다. 그러한 유도체화는 용해도, 흡수, 혈액 뇌 관문을 통한 전달, 혈청 반감기 등을 개선할 수 있다. 디자이너 BMP의 변형은 단백질의 임의의 가능한 바람직하지 않은 부작용을 제거하거나 약화시킬 수 있다. 상기 효과를 매개할 수 있는 모이어티는 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1980)]에 개시되어 있다. 디자이너 BMP의 또 다른 종류의 공유 변형은 미국 특허 4,640,835; 4,496,689; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192 또는 4,179,337에 제시된 방식으로 단백질을 다양한 비단백질성 중합체 중의 하나, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG"), 폴리프로필렌 글리콜, 또는 폴리옥시알킬렌에 연결하는 것을 포함한다. 다양한 커플링 화학이 당업계에 공지된 바와 같이 PEG 부착을 달성하기 위해 사용될 수 있다.또 다른 실시양태에서, 디자이너 BMP는 단백질을 CovX-바디 (body) 링커를 통해 CovX-바디 항체, 예컨대 미국 특허 5,733,757, 및 미국 특허 공개 US 2009/0098130에 기재된 CovX-바디에 연결하는 것을 포함한다. 그러한 CovX-바디는 개선된 안정성 및 연장된 혈청 반감기를 포함하고 이로 제한되지 않는 개선된 특성을 보일 수 있다. 디자이너 BMP의 수용체 결합 활성의 검정 방법디자이너 BMP의 수용체 결합 활성은 야생형 BMP의 활성을 평가하기 위해 사용된 임의의 방법을 이용하여 평가할 수 있다. 하나 이상의 BMP 수용체에 대한 디자이너 BMP의 친화도는 수용체 결합 검정에 의해 결정할 수 있다. 예를 들어, ALK-2, ALK-3, ALK-6, ActRII, ActRIIb, 또는 BMPRII에 대한 친화도를 결정할 수 있다. 적합한 결합 검정은 ELISA, 형광 이방성 및 강도, 섬광 근접 검정 (SPA), 비아코어 (Pearce et al., Biochemistry 38:81-89 (1999)), 델피아 (DELFIA) 검정, 및 알파스크린(AlphaScreen)™ (퍼킨엘머 (PerkinElmer)로부터 상업적으로 입수가능함; 문헌 [Bosse R., Illy C, and Chelsky D (2002)])을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 비아코어 또는 표면 플라스몬 공명 검정을 이용한다 (예를 들어, 문헌 [McDonnell, Curr. Opin. Chem. Biol. 5:572-577 (2001)] 참조). 비아코어 실험은 그의 수용체에 대한 TGF-β 이소형의 결합을 특성화하기 위해 이전에 사용되었다 (문헌 [De Crescenzo et al., J. Biol. Chem., 276:29632-29643 (2001)]; [De Crescenzo et al., J. Mol. Biol. 328: 1173-1183 (2003)]). 다른 실시양태에서, 플레이트-기반 직접 결합 검정이 하나 이상의 BMP 수용체에 대한 하나 이상의 변형된 BMP의 친화도를 결정하기 위해 사용된다. 상기 방법은 BMP를 항-BMP 모노클로날 항체를 사용하여 포획한 후, BMP 수용체-Fc 융합 단백질을 사용하여 검출하는 변형된 샌드위치 ELISA이다. 다른 실시양태에서, 수용체 및 억제제 결합을 특성화하기 위해 알파스크린™ 검정 (Bosse R. et al., Principles of AlphaScreen™, PerkinElmer Literature Application Note Ref #4069, http://lifesciences.perkinelmer.com/ Notes/S4069-0802.pdf (2002))을 이용할 수 있다. 또한, 형광 검정이 수용체 및 억제제 결합을 특성화하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, BMP2 또는 BMP2 수용체 또는 억제제는 형광 염료로 표지될 수 있다 (적합한 염료의 예에 대해서는 몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes) 카탈로그를 참조한다). 추가로, 섬광 근접 검정 (SPA)이 수용체 결합 친화도를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, BMP 수용체-Fc 융합체는 단백질 A 코팅된 SPA 비드 또는 플래시-플레이트 (flash-plate)에 결합하고, S35-표지된 BMP로 처리될 수 있고; 결합 사건은 광을 생성한다.특정 실시양태에서, 특이적 BMP 돌연변이체의 타입 I 또는 타입 II 수용체에 대한 KD는 인간 IgG-Fc에 대한 수용체 세포외 도메인 융합을 사용하여 결정할 수 있다. 수용체는 항-인간-IgG-Fc 센서를 사용하여 옥텟 센서에 결합될 수 있고, BMP는 Kon 및 Koff 레이트를 결정하기 위해 용액 내의 수용체 세포외 도메인에 결합할 수 있다. 옥텟 시스템은, 생체분자 상호작용의 실시간 무표지 분석을 가능하게 하고 친화도, 운동학 및 농도에 대한 정보를 제공하기 위해 독점권이 있는 바이오레이어 간섭법 (BioLayer Interferometry; BLI)를 이용한다. 단백질이 옥텟 센서에 결합할 때, 센서를 통과하는 광은 파장 이동을 보이고, 이것은 분광광도계로 측정될 수 있다. 이동 비율은 분석물이 센서에 결합하고 결합을 상실할 때 측정된다.디자이너 BMP의 골형성 활성의 검정 방법디자이너 BMP의 골형성 활성은 야생형 BMP의 활성을 평가하기 위해 사용된 임의의 방법을 이용하여 평가할 수 있다.BMP는 많은 종류의 세포의 성장 및 분화를 촉진한다. 분화는 예를 들어 알칼리성 포스파타제에 대한 발광 리포터 또는 비색 시약, 예컨대 알시안 블루 (Alcian Blue) 또는 PNPP를 사용하여 모니터링할 수 있다 (문헌 [Asahina et al. (1996) Exp. Cell Res., 222:38-47]; [Inada et al., (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 222:317-322]; [Jortikka et al., (1998) Life Sci. 62:2359-2368]; [Cheng et al., (2003) J. Bone Joint Surgery 95A:1544-1552]).또한, 래트 지아 (limb bud) 연골 분화 검정을 사용하여 1차 세포에서 활성을 모니터링할 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 리포터 유전자 또는 키나제 검정을 사용할 수 있다. BMP는 JAK-STAT 신호 전달 경로를 활성화하기 때문에, STAT-반응성 리포터, 예컨대 GFP 또는 루시퍼라제를 함유하는 BMP 반응성 세포주를 사용할 수 있다 (Kusanagi et al. (2000) Mol Biol. Cell., 11:555-565). 예를 들어, 신장 세포에서 BMP 활성은 세포-기반 검정을 사용하여 결정할 수 있고; 예를 들어 문헌 [Wang and Hirschberg (2004) J. Biol. Chem., 279:23200-23206]을 참조한다. 골형성 활성은 세포 기반 검정, 예컨대 알칼리성 포스파타제, BRE-루시퍼라제, 또는 알리자린 레드 (Alizarin red) 무기질화 (mineralization)로 측정될 수 있고, 이 모두는 문헌 [Isaacs et al., Mol. Endocrinol. 24:1469-1477 (2010)]에 기재되어 있다. 골형성 활성은 또한 생체 내에서, 래트 이소성 골 검정 또는 포유동물 골 성장 모델을 통해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골형성 활성은 비-인간 영장류 모델에서 측정된다. 이들 모델은 문헌 [Isaacs et al., Mol. Endocrinol, 24:1469-1477 (2010)]에 기재되어 있다. 골 질량 및 품질의 평가 방법은 당업계에 공지되어 있고, X-선 회절; DXA; DEQCT; pQCT, 화학적 분석, 밀도 분별화, 조직광도측정 (histophotometry), 조직형태계측 (histomorphometry), 및 예를 들어 문헌 [Lane ei al., J. Bone Min. Res. 18:2105-2115 (2003)]에 기재된 조직화학적 분석을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 피질성 골 밀도를 측정하기 위한 1개의 검정은 마이크로CT (MicroCT) 검정이다. pQCT 측정 후에, 마이크로CT 평가는 예를 들어 대퇴골에 대해 스캔코 (Scanco) mCT40 (스캔코 메디칼 아게 (Scanco Medical AG))을 사용하여 수행할 수 있다. 골 성장/밀도/강도를 평가하기 위한 임의의 공지의 또는 추후 개발될 시험관내 또는 생체내 방법을 사용하여 본 발명의 디자이너 BMP의 골형성 활성을 평가할 수 있다. 제약 조성물 본 발명의 디자이너 BMP는 제약 조성물의 일부로서 그를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어, 비경구, 경구 또는 국소 투여할 수 있다. 설계된 BMP가 목적하는 조직 부위에 국소, 예컨대 주사에 의해, 또는 전신, 예컨대 정맥내, 피하, 근내, 안와내, 눈, 심실내, 두개내, 관절낭내, 척수내, 수조내, 복강내, 구강내, 직장, 질내, 비내 또는 에어로졸 투여에 의해 투여되는 경우에, 조성물은 바람직하게는 수용액을 포함한다. 용액은 바람직하게는 포유동물에 대한 그의 투여가 포유동물의 정상적인 전해질 및 유체 부피 균형에 대해 유해한 영향을 주지 않도록 생리학상 허용되는 것이다. 따라서, 수용액은 예를 들어 정상적인 생리식염수 (0.9% NaCl, 0.15M) (pH 7-7.4)를 포함할 수 있다. 경구 또는 비경구 전신 투여에 유용한 용액은 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" (Gennaro, A., ed., Mack Pub., 1990)]에 기재된 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 제제는 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 포함할 수 있다. 직접 투여를 위한 조성물은 특히 글리세롤 및 고점도의 다른 조성물을 포함할 수 있다.생체적합성, 바람직하게는 생체재흡수성 중합체, 예를 들어, 히알루론산, 콜라겐, 제3인산칼슘, 폴리부티레이트, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 락타이드/글리콜라이드 공중합체는 생체 내에서 디자이너 BMP의 방출을 제어하는 유용한 부형제일 수 있다. 본원에서 설명되는 디자이너 BMP에 대한 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식가능한 주입 시스템, 및 리포솜을 포함할 수 있다. 흡입 투여를 위한 제제는 부형제로서, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있거나, 또는 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 또는 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 점비액의 형태로 또는 비내 적용되는 겔로서 투여하기 위한 오일상 용액일 수 있다.별법으로, 본원에서 설명되는 바와 같이 확인된 디자이너 BMP2 및 BMP6을 포함하는 본 발명의 디자이너 BMP는 경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 디자이너 BMP의 액체 제제는 표준 실무, 예컨대 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" (상기 문헌)]에 기재된 것에 따라 제조될 수 있다. 이어서, 상기 액체 제제를 투여를 위해 음료 또는 또 다른 식품 보충제에 첨가할 수 있다. 경구 투여는 이들 액체 제제의 에어로졸을 사용하여 달성될 수 있다. 별법으로, 당업계에서 인정되는 유화제를 사용하여 제조된 고체 제제는 경구 투여에 적합한 정제, 캡슐 또는 로젠지로 제조될 수 있다.임의로, 디자이너 BMP는 목적하는 조직에 의한 단백질의 흡수를 향상시키기 위한 수단을 포함하는 조성물 내에 제제화될 수 있다. 예를 들어, 테트라사이클린 및 디포스포네이트 (비스포스포네이트)는 포유동물에 전신 제공될 때 특히 골 재형성 대역에서 골 무기질에 결합하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 그러한 성분은 본 발명의 디자이너 BMP를 골 조직으로 전달하는 것을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 별법으로, 목적하는 표적 조직, 예컨대 세포 표면 항원에 특이적으로 결합하는 접근가능한 물질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 일부도 사용될 수 있다. 원하는 경우에, 상기 특이적 표적화 분자는 예를 들어 산 불안정성 결합, 예컨대 Asp-Pro 연결을 생성하기 위해 화학적 가교결합에 의해 또는 표준 유전 공학 기술을 사용하여 본 발명의 디자이너 BMP에 공유 결합될 수 있다. 유용한 표적화 분자는 예를 들어 미국 특허 5,091,513의 교시내용에 따라 설계될 수 있다. 또한, 일부 디자이너 BMP가 담체 매트릭스, 즉, 불용성 중합체 매트릭스와 조합될 때 생체 내에서 최고 수준의 활성을 보일 수 있음이 고려된다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 5,266,683 참조). 현재 바람직한 담체 매트릭스는 특성상 이종성, 동종성 또는 자가성 (autogenic)이다. 그러나, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리부티르산, 그의 유도체 및 공중합체를 포함하는 합성 물질도 적합한 담체 매트릭스를 생성하기 위해 사용될 수 있음이 고려된다. 바람직한 합성 및 천연적으로 유래되는 매트릭스 물질, 이의 제조, 이를 본 발명의 디자이너 BMP와 함께 제제화하는 방법, 및 투여 방법은 당업계에 공지되어 있고, 본원에서 상세하게 논의되지 않는다. 예를 들어, 미국 특허 5,266,683을 참조한다. 특정 실시양태에서, 디자이너 BMP는 단독으로 또는 조직 형태형성에 유익한 효과를 갖는 것으로 알려진 또 다른 물질과 조합되어 그를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 수 있다. 그러한 물질 (본원에서 보조인자)의 예는 조직 복구 및 재생을 촉진하고/하거나 염증 또는 섬유증을 억제하는 물질을 포함한다. 골다공증 개체에서 골 조직 성장을 자극하기 유용한 보조인자의 예는 예를 들어 비타민 D3, 칼시토닌, 프로스타글란딘, 부갑상선 호르몬, 덱사메타손, 에스트로겐 및 IGF-I 또는 IGF-II를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 신경 조직 복구 및 재생에 유용한 보조인자는 신경 성장 인자를 포함할 수 있다. 다른 유용한 보조인자는 증상-완화 보조인자, 예를 들어 방부제, 항생제, 항바이러스제 및 항진균제, 진통제 및 마취제를 포함한다.디자이너 BMP는 바람직하게는 제약상 허용되는 비독성 부형제 및 담체와 혼합되어 제약 조성물로 제제화된다. 상기한 바와 같이, 상기 조성물은 전신, 예를 들어, 비경구 투여를 위해 특히 액체 용액 또는 현탁액의 형태로; 경구 투여를 위해 특히 정제 또는 캡슐의 형태로; 또는 비내 투여를 위해 특히 분말, 점비액 또는 에어로졸의 형태로 제조할 수 있다. 조직 표면에 대한 부착이 요구되는 경우에, 조성물은 피브리노겐-트롬빈 분산제 또는 예를 들어 그 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 PCT US91/09275에 개시된 다른 생체접착제를 포함할 수 있다. 이어서, 조성물은 목적하는 조직 표면에 바르거나, 분무되거나 또는 다른 방식으로 적용될 수 있다.투여될 때, 본 발명의 제약 조성물은 일반적으로 발열원을 함유하지 않는 생리학상 허용되는 형태로 전달된다. 추가로, 조성물은 바람직하게는 골 연골 또는 조직 손상의 부위로 전달하기 위해 봉입되거나 점성 형태로 주사될 수 있다. 상처 치유 및 조직 복구를 위해 국소 투여가 적합할 수 있다. 바람직하게는, 골 및/또는 연골 형성을 위해, 조성물은 발생하는 골 및 연골에 대한 구조를 제공하고 최적으로 체내로 재흡수될 수 있는, BMP 단백질을 골 및/또는 연골 손상의 부위에 전달할 수 있는 매트릭스를 제공한다. 그러한 매트릭스는 다른 이식되는 의료 용도로 현재 사용되는 물질로 형성될 수 있다. 매트릭스 물질의 선택은 생체적합성, 생분해성, 기계적 특성, 미용상 외형 및 계면 특성을 기초로 한다. 디자이너 BMP 조성물의 특정 용도는 적절한 제제를 규정할 것이다. 조성물에 대한 잠재적인 매트릭스는 생분해성이고, 화학적으로 규정된 황산칼슘, 제3인산칼슘, 히드록시아파타이트, 폴리락트산 및 폴리안히드라이드일 수 있다. 다른 잠재적인 물질은 생분해성이고, 생물학상 잘 규정된, 예컨대 골 또는 피부 콜라겐이다. 추가의 매트릭스는 순수한 단백질 또는 세포외 매트릭스 성분으로 이루어진다. 다른 잠재적인 매트릭스는 비생분해성이고, 화학적으로 규정된, 예컨대 소결 히드록시아파타이트, 생체유리, 알루미네이트, 또는 다른 세라믹이다. 매트릭스는 임의의 상기 언급된 종류의 물질의 조합물, 예컨대 폴리락트산 및 히드록시아파타이트 또는 콜라겐 및 제3인산칼슘으로 이루어질 수 있다. 바이오세라믹은 공극 크기, 입자 크기, 입자 형상 및 생분해성을 변경하기 위해서 조성, 예컨대 칼슘-알루미네이트-포스페이트 및 프로세싱에서 변경될 수 있다. 투여 요법은 디자이너 BMP 단백질의 작용을 변경하는 다양한 인자를 고려하여 담당의에 의해 결정될 것이다. 이들 인자는 비제한적으로 형성이 요구되는 골 중량, 골 손상의 부위, 손상된 골의 상태, 상처의 크기, 손상된 조직의 종류, 환자의 연령, 성별, 및 섭생, 임의의 감염의 중증도, 투여 시간 및 다른 임상 인자를 포함한다. 투여량은 재구성에 사용되는 매트릭스의 종류에 따라 상이할 수 있다. 최종 조성물에 대한 다른 공지의 성장 인자, 예컨대 IGF I (인슐린 유사 성장 인자 I)의 추가도 투여량에 영향을 줄 수 있다. 경과는 골 성장 및/또는 복구의 주기적 평가에 의해 모니터링할 수 있다. 골 성장 또는 복구를 평가하는 하나의 방법은 많은 당업계에서 인정되는 방법 중에서 x-선 영상화 및/또는 CT 스캐닝에 의해 실시된다.조성물은 치료 유효량, 예를 들어 목적하는 효과를 유도하기 위해 충분한 시간 동안 표적 조직에 디자이너 BMP의 적절한 농도를 제공하는 양으로 인간 또는 다른 포유동물에게 비경구 또는 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 모르포겐-연관 생물학적 반응, 예컨대 노화 조직 (예를 들어, 골감소성 골 조직)에 대한 조직-특이적 기능의 유지 또는 조직-특이적 표현형의 회복 또는 조직에서 섬유증 반응의 억제 또는 역전에 대한 포유동물의 필요성을 완화하거나 경감시킨다.당업자가 이해할 바와 같이, 치료 조성물에서 설명되는 화합물의 농도는 투여할 약물의 투여량, 사용되는 화합물의 화학적 특징 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 많은 인자에 따라 상이할 것이다. 투여되는 약물의 바람직한 투여량은 또한 질환의 종류 및 정도, 조직 손실 또는 결함, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 화합물의 제제, 제제 내의 부형제의 존재 및 종류, 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 결정될 수 있다. 일반적인 측면에서, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 10% w/v 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충제 용액 내에 제공될 수 있다. 일반적인 용량 범위는 약 10 ng/kg 내지 약 1 g/kg (체중)/일이고; 바람직한 용량 범위는 약 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg (체중)이다.치료 용도디자이너 BMP는 야생형 BMP가 유용한 임의의 적응증에 대해 또는 TGFβ 수퍼패밀리 멤버가 사용될 수 있는 임의의 방법에 사용될 수 있다. 디자이너 BMP는 골 및 연골 형태형성의 발생 캐스케이드를 유도하고 Smad 신호전달 경로를 유도하거나 매개할 수 있다. 디자이너 BMP는 상응하는 야생형 BMP보다 더 큰 골 질량, 골 강직도 및 골 밀도를 포함하고 이로 제한되지 않는 보다 큰 골 증대 및 복구를 유도한다. 따라서, 디자이너 BMP는 조직에서 골 형성을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 디자이너 BMP는 신체의 다양한 위치에서 골 및 연골의 증식을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 디자이너 BMP는 무릎, 팔꿈치, 발목, 및 손가락과 같은 관절을 복구하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 디자이너 BMP는 관절염 또는 다른 연골 변성 질환으로 고통 받는 환자에서 연골을 재생하기 위해 유용할 수 있다. 추가로, 디자이너 BMP는 손상에 의한 연골 파열을 치료하기 위해 권고된다. 추가로, 디자이너 BMP는 환자에서 골 성장의 유도를 위해 유용하다. 예를 들어, 디자이너 BMP는 골절 또는 절골, 골다공증으로 고통받는 환자, 또는 척추 고정이 필요한 환자의 치료 또는 척추, 척추골 등의 복구에 사용하기 위해 권고된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 골 증대 및/또는 복구의 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 디자이너 BMP를 검출가능한 골 증대 또는 복구를 매개하는 부위에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Smad 발현을 유도하거나 증가시키는 방법을 포함한다. 방법은 Smad 매개 발현 경로를 포함하는 세포를 본 발명의 디자이너 BMP와 접촉시키는 것을 포함한다. 디자이너 BMP는 골 또는 연골과는 상이한 포유동물 내의 다양한 조직에 대해 골 형태형성 및 조직 형태형성의 발생 캐스케이드를 유도할 수 있다. 상기 형태형성 활성은 전구 세포의 증식 및 분화를 유도하는 능력, 및 골, 연골, 비-무기질화된 골격 또는 결합 조직, 및 다른 성체 조직의 형성을 유도하는 사건의 진행을 통해 분화 표현형을 지지하고 유지하는 능력을 포함한다. 예를 들어, 디자이너 BMP는 대사적 골 질환에서 골 질량의 손실을 방지하고/하거나 골 질량을 증가시키는 치료를 위해 사용될 수 있다. 골형성 단백질을 사용하여 대사적 골 질환에서 골 질량의 손실을 방지하고/하거나 골 질량을 증가시키는 치료를 위한 일반적인 방법은 그 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 5,674,844에 개시되어 있다. 또한, 디자이너 BMP는 손상 부위, 예컨대 절골, 골절, 및 연골 파열의 골 또는 연골을 교체하거나 복구하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 디자이너 BMP는 치주 조직 재생을 위해 사용될 수 있다. 골형성 단백질을 사용한 치주 조직 재생을 위한 일반적인 방법은 그 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 5,733,878에 개시되어 있다.디자이너 BMP는 간 재생을 위해 사용될 수 있다. 골형성 단백질을 사용한 간 재생을 위한 일반적인 방법은 그 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 5,849,686에 개시되어 있다. 디자이너 BMP는 만성 신부전의 치료를 위해 사용될 수 있다. 골형성 단백질을 사용한 만성 신부전의 치료를 위한 일반적인 방법은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 6,861,404에 개시되어 있다. 디자이너 BMP는 중추신경계 허혈증 또는 외상 후의 기능적 회복을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 골형성 단백질을 사용한 중추신경계 허혈증 또는 외상 후의 기능적 회복을 향상시키기 위한 일반적인 방법은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 6,407,060에 개시되어 있다. 디자이너 BMP는 수지상 성장을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 골형성 단백질을 사용한 수지상 성장을 유도하기 위한 일반적인 방법은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 6,949,505에 개시되어 있다. 디자이너 BMP는 신경 세포 부착을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 골형성 단백질을 사용한 신경 세포 부착을 유도하기 위한 일반적인 방법은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 6,800,603에 개시되어 있다. 디자이너 BMP는 파킨슨 질환의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다. 골형성 단백질을 사용한 파킨슨 질환의 치료 및 예방을 위한 일반적인 방법은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 6,506,729에 개시되어 있다.상기한 다양한 치료 용도를 위해 본 발명의 변형된 BMP를 사용하는 일반적인 방법을 변경하는 것은 당업자의 기술 범위 내에 포함된다. 본 발명의 변형된 BMP의 치료 용도의 예시적인 실시양태를 아래에 추가로 설명한다. 디자이너 BMP는 이환된 또는 손상된 포유동물 조직의 복구를 위해 사용될 수 있다. 복구되는 조직은 바람직하게는 평가되고, 과량의 괴사 또는 방해하는 상처 조직은 수술, 화학적, 제거 또는 의학에 공지된 다른 방법에 의해 필요에 따라 제거된다. 이어서, 디자이너 BMP는 수술에 의한 이식 또는 주사에 의해 멸균 생체적합성 조성물의 일부로서 조직 로커스에 직접 제공될 수 있다. 별법으로, 변형된 BMP-자극된 전구 세포를 함유하는 멸균 생체적합성 조성물이 조직 로커스에 제공될 수 있다. 이환되거나 손상된 로커스에 존재하는 조직은 전구 세포의 증식 및 조직-특이적 분화를 허용하기 위해 적절한 매트릭스를 제공한다. 추가로, 손상된 또는 이환된 조직 로커스, 특히 수술 수단에 의해 추가로 침습된 것은 형태형성적으로 허용되는 환경을 제공한다. 일부 조직에 대해, 변형된 BMP의 전신 제공이 충분할 것으로 생각된다.디자이너 BMP는 손상 후에 상처 조직 형성을 방지하거나 실질적으로 억제하기 위해 사용될 수 있다. 디자이너 BMP가 새로 손상된 조직 로커스에 제공되면, 이것은 로커스에서 조직 형태형성을 유도하고, 비-분화된 결합 조직 내로의 이동하는 섬유모세포의 응집을 방지할 수 있다. 디자이너 BMP는 바람직하게는 손상 5시간 내에 조직 로커스 내로 주사되는 멸균 제약 제제로서 제공된다.예를 들어, 디자이너 BMP는 부분적인 간절제술 후에 실질적으로 손상된 간 조직의 단백질-유도된 형태형성을 위해 사용될 수 있다. 상기 일반적인 프로토콜에 대한 변경은 다른 조직을 위해 사용될 수 있다. 일반적인 방법은 조직의 본질적으로 비재생되는 부분을 절제하고, 변형된 BMP를, 바람직하게는 가용성 제약 제제로서 절제된 조직 로커스에 제공하고, 상처를 폐쇄하고, 향후 부위를 조사하는 것을 수반한다. 골과 마찬가지로, 간은 태아기 후 동안 손상시에 재생 가능성을 갖는다.또 다른 예로서, 디자이너 BMP는 또한 상아질발생을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 지금까지, 손상에 대한 치아 속질 조직의 예측불가능한 반응이 치의학에서 기본적인 임상 문제이다. 표준 치과 수술 절차를 이용하여, 샘플 치아의 속질 바로 위의 사기질 및 상아질을 제거하고 (드릴에 의한 천공에 의해), 치아머리 속질 조직의 부분적 절단을 수행함으로써 치아 속질의 작은 영역 (예를 들어, 2 mm)을 수술에 의해 노출시키고, 지혈을 유도하고, 치아 속질 치료를 수행하고, 및 표준 절차에 의해 구멍을 밀봉 및 충전을 수행할 수 있다.본 발명의 디자이너 BMP는 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 섬유증은 다양한 신체 부위에 위치할 수 있고, 특정 종류일 수 있고, 예를 들어, 섬유증은 신장 (예를 들어 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 동종이식 거부, 및 HIV 신병증에서 관찰되는 섬유증); 간 (예를 들어, 경변증, 및 정맥-폐쇄성 질환); 폐 (예를 들어, 특발성 섬유증 (및 자가면역 섬유증)); 피부 (예를 들어, 전신 경화증, 켈로이드, 반흔, 및 호산구증가증-근육통 증후군); 중추신경계 (예를 들어, 안내 섬유증); 심혈관계 (예를 들어, 혈관 재협착); 코 (예를 들어, 비강 폴립증); 골 또는 골수; 내분비 장기; 및 위장관계에 위치할 수 있다. 한 실시양태에서, BMP7의 결합 특징, 또는 그의 유용한 변형 (연장된 반감기, 야생형 BMP7에 비해 동일하거나 상이한 수용체에 대한 결합 친화도 증가, BMP7 길항제, 비제한적인 예를 들어 노긴 등에 의한 억제에 대한 내성)을 갖는 디자이너 BMP는 섬유증을 치료, 개선 또는 역전시키기 위해 유용할 수 있다. 즉, 최근에 문헌 [Weiskirchen et al., 2009, Frontiers in Biosci. 14:4992-5012]에서 검토된 바와 같이, TGFβ1은 상피-중간엽 이행을 포함하고 이로 제한되지 않는 증가된 섬유증을 유도하는 캐스케이드를 매개한다. TGFβ1의 섬유증-유도 효과는 BMP7에 의해 억제 또는 역전될 수 있다. 또한, 문헌 [Loureiro et al., 2010, Nephrol. Dial. Transplant. 25:1098-1108]을 참조한다. 추가로, 특정 섬유증 병태는 또한 BMP4의 투여에 의해 치료 또는 개선될 수 있다 (문헌 [Pegorier et al., 2010, Resp. Res. 11:85] 참조). 따라서, 본 발명은 수용체 결합을 변경하고, 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에서 섬유증의 치료를 위한 잠재적인 유용한 치료제를 제공하기 위해 BMP7 프레임워크를 기초로 하고/하거나 본원에 개시된 타입 I 및 타입 II 돌연변이를 포함하는 디자이너 BMP를 포함한다.섬유증 장애는 다음을 포함하는 많은 원인에 의해 유도될 수 있다: 화학요법, 예를 들어, 블레오마이신, 클로람부실, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 무스틴, 또는 프로카르바진 치료로 인한 폐 섬유증; 사고 또는 방사선 요법에서와 같이 의도적인 방사선 노출, 예를 들어 방사선에 의한 간질성 폐 질환 (ILD); 환경 또는 산업 인자 또는 오염물질, 예컨대 화학물질, 연기, 금속, 증기, 기체 등, 예를 들어, 석면증 또는 석탄 가루에 의한 ILD; ILD를 유발할 수 있는 약물 또는 약물의 조합, 예를 들어, 항생제 (예를 들어 페니실린, 술폰아미드 등), 심혈관 약물 (예를 들어, 히드랄라진, 베타 차단제 등), CNS 약물 (페니토인, 클로르프로마진 등), 소염 약물 (예를 들어, 금 염, 페닐부타존 등) 등; 면역 반응 장애, 예를 들어, 피부 섬유증이 있는 만성 이식편-대-숙주 질환; 질환 상태, 예컨대 ILD의 공지의 원인인 흡인 폐렴, 및 기생충 유발 섬유증; 및 상처, 예를 들어, 둔상, 수술에 의한 절개, CNS의 관통 손상과 같은 전투 상처 등. 특정 실시양태에서, 타입 I 수용체 ALK2에 대한 결합이 개선된 디자이너 BMP, 예컨대 BMPE는 ALK2에 관련된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 키트본 발명은 애플리케이터 (applicator) 및 본 발명의 방법을 수행하기 위해 디자이너 BMP의 사용을 설명하는 사용 설명서와 함께 치료 유효량의 본 발명의 디자이너 BMP를 포함하는 다양한 키트를 포함한다. 예시적인 키트를 아래에 설명하지만, 다른 유용한 키트의 내용물은 본 명세서에 비추어 당업자에게 명백할 것이다. 각각의 이들 키트는 본 발명에 포함된다. 본 발명은 골 질량의 손실을 방지하고/하거나 골 질량을 증가시키는 치료를 필요로 하는 환자의 대사적 골 질환에서 골 질량의 손실을 방지하고/하거나 골 질량을 증가시키는 치료를 위한 키트를 포함한다. 키트는 본 발명의 디자이너 BMP를 포함한다. 키트는 환자에 대한 키트의 성분 투여를 위한 시린지, 골 시멘트 혼합 장치 등을 포함하고 이로 제한되지 않은 애플리케이터를 추가로 포함한다. 추가로, 키트는 환자에서 골 손실을 치료 또는 예방하고/하거나 골 질량을 증가시키기 위한 키트의 사용을 위한 관련 정보를 제시하는 사용 설명서를 포함한다.보다 바람직하게는, 키트는 서열 8-73의 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 항체로부터 선택된 적어도 하나의 디자이너 BMP를 포함하고, 훨씬 더 바람직하게는, 디자이너 BMP는 서열 12, 서열 14, 서열 36 및 서열 37의 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 디자이너 BMP는 BMPE, BMPG, BMPGE 및 BMPGER이다.키트는 골 손실을 예방하고/하거나 골 질량을 증가시키기 위해 치료를 위한 임의의 수의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 상기 물질은 앞서 기재되어 있고, 특히 치료 화합물, 시토카인, 비타민, TGFβ 수퍼패밀리의 다른 구성원을 포함한다.본 발명은 또한 디자이너 BMP를 골 손실을 예방하고/하거나 골 질량을 증가시키기 위해 효과적인 양 (예를 들어, 10 mg/kg 초과, 적어도 15 mg/kg, 또는 15 mg/kg)으로 포함하는 제조품 (예를 들어, i.v. 또는 경구 투여를 위해 적합하게 된 투여 형태)에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 제조품은 디자이너 BMP를 포함하는 용기(들) 및 골 손실을 치료 또는 예방하고/하거나 골 질량을 증가시키기 위해 사용하기 위한 라벨 및/또는 지시서를 포함한다.본 발명은 또한 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 조직 또는 장기에서 섬유증을 치료 또는 예방하기 위한 키트를 포함한다. 키트는 본 발명의 디자이너 BMP를 포함한다. 키트는 환자에게 키트의 성분의 투여를 위한, 단백질을 전달하기 위한 시린지 또는 장치, 혼합 장치 등을 포함하고 이로 제한되지 않는 애플리케이터를 추가로 포함한다. 추가로, 키트는 환자에서 섬유증을 치료 또는 예방하기 위한 키트의 사용을 위한 관련 정보를 기재한 사용 설명서를 포함한다. 보다 바람직하게는, 키트는 서열 8-73의 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 단백질로부터 선택된 적어도 하나의 디자이너 BMP를 포함하고, 훨씬 더 바람직하게는, 디자이너 BMP는 서열 12, 서열 14, 서열 36 및 서열 37의 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 디자이너 BMP는 BMPE, BMPG, BMPGE 또는 BMPGER이다. 키트는 골 손실을 예방하고/하거나 골 질량을 증가시키거나 또는 섬유증을 치료 또는 예방하기 위해 치료를 위한 임의의 수의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 상기 물질은 앞서 기재되어 있고, 특히 치료 화합물, 시토카인, 비타민, TGFβ 수퍼패밀리의 다른 구성원을 포함한다.본 발명은 또한 골 손실을 예방하고/하거나 골 질량을 증가시키기 위해 또는 섬유증을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양 (예를 들어, 1 mg/kg 초과, 적어도 10 mg/kg, 적어도 15 mg/kg, 또는 15 mg/kg)으로 디자이너 BMP를 포함하는 제조품 (예를 들어, i.v. 또는 경구 투여를 위해 적합하게 된 투여 형태)에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 제조품은 디자이너 BMP를 포함하는 용기(들) 및 골 손실을 치료 또는 예방하고/하거나 골 질량을 증가시키기 위해 또는 섬유증을 치료 또는 예방하기 위한 라벨 및/또는 지시서를 포함한다.본 발명을 다음 실험 실시예를 참조하여 추가로 상세히 설명한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위해 제공되고, 달리 명시되지 않으면 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본 발명은 결코 다음 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되고, 대신에, 본원에 제공된 교시내용의 결과로서 임의의 모든 변이를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.실시예실시예 1디자이너 BMP 단백질의 생산 및 정제 포유동물 세포 배양을 이용한 생산표준 재조합 DNA 절차를 이용하여 야생형 및 디자이너 BMP를 생산하고 분비하는 재조합 숙주 CHO 세포를 생성하였다. 부착 세포 배양액으로부터 조건화 배지를 생성하였다. 간단히 설명하면, CHO 세포를 10% dFBS를 함유하는 배지 내에 접종하고, 3-4일 동안 거의 융합시까지 성장시켰다. 상기 성장기 후에, 성장 배지를 폐기하고, 세포를 PBS-CMF로 1회 세정하고, 후속적으로 200 ㎍/ml 덱스트란 술페이트, 2 mM 부티르산나트륨, 및 10 mM HEPES로 보충한 혈청-비함유 배지로 바꾸었다. 이어서, 세포를 7일 동안 31℃의 온도에서 배양하였다. 조건화 배지를 수거하고, 멸균화 0.2 μM 여과를 이용함으로써 청정화하였다. 조건화 배지를 정제시까지 -20℃에서 저장하였다.디자이너 BMP의 정제 CHO 세포 조건화 배지로부터 신규 디자이너 BMP 분자를 정제하기 위해, BMP를 통상적인 크로마토그래피의 2개 단계에 의해 포획하였고, 결과를 패널 A-D를 포함한 도 5에 제시한다. 모든 다른 신규한 디자이너 BMP는 본질적으로 유사한 방식으로 정제되므로, 단지 BMPE의 정제에 대한 상세한 내용을 본원에 제시한다. CHO 조건화 배지 (CHO CM) (1.0 M 트리스(Tris) (pH 8.0)을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다)를 20 mM MES (pH 8.0)로 평형화시킨 셀루핀 술페이트 칼럼 (65 ml, 2.6 x 12.3 cm) 상에 부가하였다. 칼럼을 10배 칼럼 부피 (CV)의 20 mM 트리스 (pH 8.0), 10 CV 50 mM MES (pH 5.6) 및 10 CV의 완충제 A (6.0 M 우레아, 50 mM MES, pH 5.6)로 세척하였다. BMP를 5 CV (완충제 B = 6.0 M 우레아, 50 mM MES, 1.0 M NaCl, pH 5.6)에 걸쳐 선형 0-1.0 M NaCl 구배로 용리하였다. 염화나트륨 구배의 적용 시에, BMP2의 특징적인 30 내지 45 mS/cm의 전도도의 넓은 피크가 관찰되었다 (도 5A). 분획들을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하고, BMP 함유 분획을 모았다. 분획 내의 BMP는 SDS-PAGE 비-환원 겔 상에서 환원가능한 이량체로서 확인되었다 (도 5B의 좌측 패널). 셀루핀 술페이트 크로마토그래피 단계로부터의 BMP 풀 (pool)을 10 x 250 mm Vydac 15 ㎛ C8 칼럼 (용매 A = 0.1% TFA, 용매 B = 90% 아세토이트릴, 0.1% TFA) 상에서 정제용 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하였고, 여기서 BMP를 약 32% 아세토니트릴로 용리하였다. 역상 크로마토그래피 단계의 자취를 도 5C에 제시한다. 단백질을 농축하고, 스피드백 (speedvac)을 사용하여 아세토니트릴을 제거하고, 농축물을 투석을 통해 MFR-169 완충제 내로 제제화하였다. 정제된 BMP를 SDS-PAGE, A280 및 LAL 검정 (내독소)에 의해 특성 결정하였다. 동일한 겔 분획 (F13 내지 F18)을 보여주는 비-환원 SDS-PAGE 겔 (도 5D의 좌측 측면) 및 환원 SDS-PAGE 겔 (도 5D의 우측 측면)의 사진을 제시한다. 총 16개의 BMP 디자이너 단백질을 본질적으로 동일한 수준의 순도 및 0.3-1.4 mg/L CM의 발현/정제 수율로 정제하고, 그 결과를 사진을 보여주는 도 6에 제시한다 (도 6). 간단히 설명하면, 야생형 BMP2 (WT) 및 디자이너 BMP인 BMPSE, BMPE, E109R, BMPD, BMP S85R, BMP SNE, BMPB, 및 BMP-EN을 비-환원 겔 (도 6A) 및 환원 SDS-PAGE (도 6B)의 사진에 제시하고, 디자이너 BMP인 ai (BMPA의 변이체), aii (BMPA의 변이체), c (BMPC), hi (BMPI의 변이체), hii, i, f, 및 g를 비-환원 SDS-PAGE (도 6C) 및 환원 SDS-PAGE (도 6D)의 사진에 제시한다. 실시예 2 시험관내 및 생체내 검정을 이용하여 입증된 디자이너 BMP의 골형성 활성 알칼리성 포스파타제 검정 96웰 플레이트 내의 약 8000개 C2C12 세포/웰을 지시된 BMP 및 지시된 용량으로 처리하였다. 처리 24시간 후에, 플레이트를 골형성 활성에 대해 당업계에서 인정되는 검정인 알칼리성 포스파타제의 측정을 위해 처리하였다. 배양 배지를 제거하고, 플레이트를 칼슘/마그네슘-비함유 PBS로 2회 세척하였다. 50 ㎕의 4-메틸움벨리페릴 포스페이트 (4-MUP 액체 알칼리성 포스파타제 기질; 시그마 (Sigma) cat. # M3168)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 암소에서 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 형광을 빅토르 (Victor) 광도계 (설정: 355 nm에서 여기; 460 nm에서 방출; 1120에서 CW 램프 에너지) 상에서 1초/웰로 측정하였다. 판독이 완료된 후에, 50 ㎕의 2x 단백질 검정 용해 완충제 (200 mM 트리스-HCl, pH 9.8/0.4% 트리톤 (Triton) X-100)를 각각의 웰에 첨가하고, 단백질 농도를 제조자의 마이크로플레이트 절차에 따라 BCA 단백질 검정 (피어스 (Pierce))를 이용하여 결정하였다. 이어서, 알칼리성 포스파타제 측정치를 총 단백질 농도에 대해 표준화하였다 (즉, 단백질 1 마이크로그램당 형광 단위). 도 7의 그래프에 제시된 바와 같이, 다수의 디자이너 BMP 분자로 처리한 C2C12 근육 전구 근육모세포는 야생형 BMP2를 사용한 처리에 비해 골모세포 분화의 마커로서 유의하게 증가된 알칼리성 포스파타제 활성을 보였다 (작은 원이 있는 굵은 선). WT BMP2에 비해 증가된 AP 활성을 보이는 디자이너 BMP는 디자이너 BMPA, BMPF, BMPG, 및 BMPE를 포함하였다. 놀랍게도, 디자이너 BMPE는 고친화도로 BMP2의 타입 I 수용체 및 BMP6의 타입 II 수용체 모두에 결합하는 것으로 공지되어 있는 야생형 BMP2/6 이종이량체 (네모가 있는 굵은 선)의 것에 동등한 활성을 나타냈다. 디자이너 BMPE는 BMP6의 저친화도 타입 I 결합 영역을 BMP2 내로 도입한 결과물이다. 디자이너 BMPE 분자의 극히 높은 활성은 매우 놀라운 것이고, 그 이유는 BMPE가 타입 I 및 타입 II 수용체 둘 모두에 대해 저친화도 결합을 가질 것으로 예측되었기 때문이다. 흥미롭게도, 다른 디자이너 BMP 분자, 즉 디자이너 BMPA, 디자이너 BMPF, 및 디자이너 BMPG는 BMP2 내로 도입된 BMP6의 타입 II (고친화도) 수용체에 결합하는 야생형 BMP6의 영역을 갖고 (도 1b 참조), 이들 디자이너 BMP는 BMP2에 비해 증가된 활성을 보이지만, 야생형 BMP2/6 이종이량체만큼 높지는 않았다 (도 7). BRE-루시퍼라제 검정 BMP-반응-요소 루시퍼라제 리포터 (요소는 Id1 프로모터로부터 유래됨)를 안정적으로 발현하는 C2C12 세포를 96웰에 8000개 세포/웰로 첨가하고, 지시된 BMP 및 용량으로 처리하였다. 처리 48시간 후에, 세포를 용해하고, 루시퍼라제 활성을 프로메가 (Promega) 듀얼-글로(Dual-Glo) 검정 키트를 사용하여 판독하였다. 본원에 개시된 데이터는 BMPE의 활성이 알칼리성 포스파타제 검정에서 BMP-2/6의 것과 동등할 뿐만 아니라, 도 8에 제시한 바와 같이 C2C12 세포에서 BRE-루시퍼라제 검정에서 동등함을 입증한다. 추가로, BMPE는 BRE-루시퍼라제 검정에서 야생형 BMP-2에 비해 약 10-20배 더 큰 활성을 보였다 (도 8). 따라서, BRE-루시퍼라제 (BRE-luc) 검정에서 관찰된 결과는 상기 동일한 세포 종류에서 알칼리성 포스파타제 (Alk-phos) 활성 검정에서 얻은 것과 큰 상관관계가 있었다 (도 7 및 도 8 비교). 야생형 BMP2 및 지시된 디자이너 BMP에 대한 Alk-phos 및 BRE-luc 검정 둘 모두로부터의 결과를 또한 표 10에 제시한다. 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, 이들 데이터는 BMPE에 대한 고친화도 수용체로서 ALK-2의 추가가 그의 증가된 골형성 활성에 대한 이유일 수 있음을 시사한다. 이것은 ALK-2 돌연변이가 어린 아동에서 부적절한 이소성 골 형성을 야기하는 질환인 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP)을 야기하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 따라서, ALK-2 결합의 돌연변이는 증가된 골형성과 연관되고, BMPE의 증가된 골형성 활성과 상관관계가 있을 수 있다. 따라서, BMPE는 타입 I 수용체 ALK-2, 3, 및 6에 대해 고친화도를 갖는 새로운 부류의 BMP 분자이다.세포 무기질화에 대한 알리자린 레드 염색C2C12 세포를 6웰 조직 배양 플레이트에 4 x 104개 세포/cm2의 밀도로 플레이팅하고, 5% CO2/95% 가습 공기 인큐베이터에서 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 회수기 후에, 배양 배지를 새로 제조된 골형성 분화 배지로 교체하였다: 성장 배지는 50 ㎍/ml L-아스코르브산 포스페이트 (L-아스코르브산 포스페이트 마그네슘염 n-수화물; 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈 (WAKO Pure Chemical Industries); Cat. No. 013-12061); β-글리세롤 포스페이트 (β-글리세롤 포스페이트 이나트륨염, 10 mM 오수화물; 플루카 바이오케미카 (Fluka BioChemica) Cat. No. 50020); 및 100 nM 메나디온 중아황산나트륨 (비타민 K3; 시그마 Cat. No. M2518)을 함유하였다. 표시된 BMP를 적절한 웰에 목적하는 농도로 첨가하였다. 플레이트를 배지를 2 내지 3일마다 교체하면서 37℃에서 약 15일 동안 인큐베이션하였다. 세포를 간행된 표준 프로토콜에 따라 알리자린 레드 염료로 염색하였다. 아래 표 9에 제시한 바와 같이, 디자이너 BMPE는 알리자린 레드 염색에 의해 표시되는 바와 같이 상응하는 야생형 BMP2보다 훨씬 더 큰 정도로 C3H10T-1/2 마우스 중간엽 줄기 세포의 무기질화를 유도하였다. 즉, 아래에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 야생형 BMP-2가 C3H10T-1/2 세포의 무기질화를 유도할 수 없는 용량에서 (5, 25, 50, 및 100 ng/ml), BMPE 동종이량체는 모두 표 9에 제시한 바와 같이 BMP-2/6 이종이량체의 것과 유사한 강한 무기질화를 유도하였다. 따라서, 알리자린 레드 염색 검정 결과는 또한 본원에서 앞서 개시된 바와 같은 Alk-phos 및 BRE-luc 검정에서 얻어진 결과와 상관관계가 있다. 래트 근육내 이소성 골 검정 디자이너 BMP에 의해 시험관 내에서 관찰된 보다 강한 골형성 활성이 생체 내에서 유사한 증가된 활성에 상응하는지를 결정하기 위해, 래트 이소성 골 형성 검정을 수행하였다. 간단히 설명하면, 160 마이크로리터의 완충제 내의 지시된 총량의 디자이너 BMP로 함침된 ACS (흡수성 콜라겐 스폰지)를 8주령 수컷 롱 에반스 (Long Evans) 래트의 슬와부 내로 이식하였다. 보다 구체적으로, 3개의 8 mm 생검 천공 ACS 디스크를 비-재흡수가능 실크 봉합사로 함께 봉합하였다. 스폰지를 도 9의 도면에 나타낸 BMP의 양 (즉, 0.1 ㎍ 또는 0.5 ㎍)을 함유하는 160 마이크로리터의 BMP 용액으로 적셨다. 적신 스폰지를 실온에서 20분 동안 평형화시켰다. 이어서, 스폰지를 수술에 의해 각각의 래트의 슬와부 내에 양쪽으로 배치하였다. 각각의 BMP (야생형 및 디자이너 분자)를 4마리의 래트의 두 사지 내로 위치시켰다. 이식 2주 후에, 동물을 희생시키고, 슬와부를 절단하여 10% 포르말린 내에 넣고, 존재하는 이소성 골의 양을 결정하기 위해 μCT (스캐노 인크. (Scanco Inc.))로 스캐닝하였다. 처리한 동물의 사지에 존재하는 밀리그램 단위의 히드록시아파타이트의 양 (mg HA)을 도 9에 제시한다. 도 9A는 BMP2, BMPE 및 BMP2/6 이종이량체에 대한 결과를 보여준다. 도 9B는 BMP2, BMPG, BMPA, 및 BMPF에 대한 결과를 보여준다. 각각의 디자이너 BMP에 대해, 이소성 골은 야생형 BMP2가 검출가능한 골 질량을 형성할 수 없는 용량에서 형성되었다. 야생형 BMP2와 디자이너 BMPE의 직접 (head-to-head) 비교는 야생형 BMP2/6 이종이량체와 동일한 정도로 이소성 골을 유도할 수 있었고, 이것은 이전에 개시된 시험관내 실험에서 얻어진 결과와 근접하게 일치하였다. 디자이너 BMP인 BMPG, BMPA, 및 BMPF는 또한 야생형 BMP2에 비해 유의하게 더 높은 이소성 골 형성을 보였다 (도 9B). 상기 검정 결과를 도 9에 제시하고, 또한 표 10에 제시한다. 실시예 3BMP 수용체 결합디자이너 BMP의 증가된 골형성 활성의 메카니즘을 추가로 규명하기 위해서, 일군의 BMP 수용체를 사용한 각각의 디자이너 BMP의 결합 운동학 분석을 옥텟 시스템 (포르테바이오 (ForteBio, 미국 캘리포니아주 멘로 파크))을 이용하여 수행하였다. 옥텟 QK 분석을 0.1% 트윈 (Tween)-20이 존재하는 TBS에서 단계적으로 수행하였다. 샘플을 1000 rpm에서 교반하였다. 항-인간 IgG 옥텟 단부를 10 ㎍/mL의 각각의 수용체-인간-IgG1-Fc 융합 단백질로 20분 동안 포화시켰고, 이것은 일반적으로 일렬의 8개의 단부 내에 포화된 수용체의 포획 수준을 생성하였다. 각각의 BMP를 7배 연속 희석액 (일반적으로 단일의 200-3 nM) + 완충제 블랭크 (blank)로서 제조하였다. 각각의 수용체/BMP 결합쌍은 적어도 이중으로 시험하였다. 회합을 10분 동안 모니터링하고, 이어서 해리는 30분 동안 완충제 단독 내에서 이루어졌다. 동역학적 파라미터 (kon 및 koff) 및 친화도 (KD)는 제조자의 지시에 따라 부분 결합 1:1 모델을 사용하여 옥텟 데이터 분석 소프트웨어 6.0을 사용하여 계산하였다.표 12에 제시된 데이터는 야생형 BMP2 및 BMP6 단백질이 각각 타입 I (ALK-3 및 ALK-6) 및 타입 II 수용체 (ActRIIA, ActRIIB, 및 BMPRII)에 대해 예상된 고친화도 결합을 각각 나타내었음을 보여준다. 야생형 BMP2/6 이종이량체는 BMP2의 타입 II 결합 도메인 A 및 B가 야생형 BMP6의 도메인에 의해 교체된 디자이너 BMPG처럼 타입 I 및 타입 II 수용체의 두 군 모두에 대해 고친화도 결합을 보였다. 디자이너 BMPE는 타입 II 결합 영역 내에 돌연변이가 이루어지지 않았으므로, 예상된 바와 같이 타입 II 수용체에 대해 야생형 BMP2와 유사한 친화도를 보였다. 예기치 않게, BMP2의 것 대신에 치환된 BMP6의 타입 I 결합 도메인을 갖는 디자이너 BMPE는 타입 I 수용체 ALK-3 및 ALK-6에 대한 고친화도 결합을 유지하였고, 또한 2 nM의 KD로 타입 I 수용체 ALK-2에도 예기치 않게 결합하였다. 따라서, BMPE는 놀랍게도 WT BMP2 또는 WT BMP6에서 관찰되지 않은, ALK-2에 대한 매우 높은 친화도 결합을 보였다.표 13에 제시한 바와 같이, 각각 BMP-GEP (BMPGE P36으로도 칭함) 및 BMP-GER (BMPGE P36R로도 칭함)을 생산하기 위해, 서열 1에 제시된 바와 같은 야생형 BMP2의 아미노산 서열에 비해 아미노산 잔기 36에서 프롤린 또는 아르기닌 (P36R)을 포함하는 BMPG 및 BMPE의 돌연변이를 조합하면, ALK-2를 비롯한 모든 타입 I 및 타입 II BMP 수용체에 대해 고친화도, 낮은 nM KD를 나타낸 디자이너 BMP가 생산되었다. 따라서, 본원에 개시된 데이터는 이들 신규한 디자이너 BMP들이 ALK2, ALK3, ALK6, ActRIIA, ActRIIB 및 BMPRIIA를 포함하고 이로 제한되지 않는 타입 I 및 타입 II 수용체 둘 모두의 넓은 레퍼토리에 고친화도 결합을 나타내도록 BMP-G 및 BMP-E의 특질을 조합한 신규한 디자이너 BMP, 비제한적으로, 예컨대 BMP-GER 및 BMP-GEP를 입증한다. 데이터는 WT BMP2의 아미노산 서열 (서열 1)의 잔기 번호 36에서 프롤린을 아르기닌으로 교체하면 아미노산이 교체되지 않은 동일한 BMP만큼 효과적인 디자이너 BMP가 생산되었음을 추가로 입증하였다. BMP-GER로 예시되는 이들 신규한 골형성 BMP는 높은 수준의 생물학적 활성을 제공하여, 보다 낮은 투여량 및 일부 경우에 보다 신속한 골형성 반응을 허용하고, 이것은 이들 분자가 고도로 효과적인 치료제를 제공할 것임을 강하게 제안한다. 실시예 4 비-인간 영장류에서 생체내 골형성 활성NHP 비골 절골 모델본 발명의 신규한 디자이너 BMP의 잠재적인 치료 가능성을 추가로 평가하기 위해, 디자이너 BMPE 및 BMPG의 활성을 NHP (비-인간 영장류) 비골 절골 모델에서 야생형 BMP2에 비교하였다. 비골의 골간-중앙 절골술을 평균 체중 (및 표준 편차)이 7.5±0.2 kg이고 연령 범위가 7 내지 10년인 성체 수컷 사이노몰거스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스 (Macaca fascicularis))에서 진동톱의 1-mm 톱날을 사용하여 양쪽으로 수행하였다. 보다 균일한 비틀림 생물기계적 시험을 위해 근위 및 원위 골 단부들의 정렬을 유지하기 위해 작은 수질내 커슈너 (Kirschner) 와이어를 앞에 설명한 비골 절골 모델에 첨가하였다. 상기 모델의 2가지 주요 이점은 수술의 낮은 이환율의 결과로서 양측 연구 설계를 이용하는 능력, 및 동물을 희생시킬 필요없이 후속적인 생물기계 및 조직학 평가를 위해 절골 부위를 포함한 비골의 6 내지 8-cm 절편을 제거할 수 있는 능력이다. 0.5 mg/ml의 야생형 또는 디자이너 BMP의 용액 500 ㎕을 30 mm X 15 mm ACS 스폰지에 첨가하였다. 스폰지를 수술 후 결손 둘레에 감쌌다. 골격이 성숙한 NHP의 각각의 사지의 비골의 약 2 mm 골절에 디자이너 BMP 분자를 0.5 mg/ml 용량 (총 250 ㎍이 전달됨)으로 또는 반대쪽 사지에 동일한 양의 야생형 BMP2를 포함하는 ACS 스폰지로 감쌌다. 따라서, 각각의 동물은 하나의 사지에 야생형 BMP를, 반대쪽 사지에 디자이너 BMP를 제공받았다. 상기 모델에서, 각각 상이한 부류의 디자이너 분자를 나타내므로 디자이너 BMPE 및 BMPG를 선택하였고; 여기서, 디자이너 BMPG는 타입 I 및 타입 II 수용체 둘 모두에 대해 고친화도를 보인 반면, BMPE는 타입 I 수용체 ALK-3 및 ALK-6에 고친화도로 결합하는 이외에 타입 I 수용체 ALK-2에 고친화도로 결합한다. 각각의 동물에서 야생형 BMP2로 처리한 반대쪽 사지의 치유에 비해 디자이너 BMP 분자로 처리한 사지의 치유를 비교하기 위해 방사선 사진을 2주마다 찍었다. 도 10a-10c에 제시한 바와 같이, 각각의 군으로부터 7마리의 동물을 포함하는 데이터는 야생형 BMP2로 처리한 사지에서 관찰된 골 형성에 비해 각각의 디자이너 BMP (도 10a에 제시된 BMPE 및 도 10b-10c에 제시된 BMPG) 분자로 처리한 사지에서 가골이 보다 일찍 및 보다 강력하게 형성되었음을 입증한다. 아래 표 14 및 15는 야생형 BMP2로 처리한 사지와 디자이너 BMPE로 처리한 사지 사이에서 관찰된 골 질량 및 골 부피의 차이의 정량적 평가를 제공하는 데이터를 제시한다. 도 11에 제시한 바와 같이, BMPE 투여는 야생형 BMP2 처리된 사지에서의 골 부피 증가에 비해 골 부피 (mm3)의 평균 33% 증가를 일으켰다. 상기 μCT 분석은 가골이 있는 모든 천연 골을 포함하였고, 따라서, BMP-E는 동일한 동물에서 BMP-2보다 훨신 더 강력하였다. 야생형 BMP2에서 P36의 아르기닌으로의 교체는 BMPGE의 활성에 영향을 미치지 않았다서열 1에 제시된 야생형 BMP2의 아미노산 서열에서 위치 36의 프롤린은 야생형 BMP2에 노긴 내성을 부여하고 증가된 골형성 활성을 제공하는데 중요한 것으로 알려져 있다 (예를 들어, WO 2009/086131 참조). 따라서, P36을 비-보존된 아미노산 치환으로 교체하는 것의 BMPGE의 신규한 활성에 대한 효과를 평가하기 위해, BMPGEP의 P36을 아르기닌으로 돌연변이시켜 BMPGER을 생산하고, 2개의 디자이너 분자의 골형성 활성을 시험관 내에서 평가하였다. 도 12에서 본원에 개시된 데이터는 P36을 아르기닌으로 교체하는 것 (P36R)은 신규한 BMP-GE 디자이너 BMP의 결합 친화도에 영향을 미치지 않고, BMPGEP 및 BMPGER 둘 모두가 BMP2/6 이종이량체만큼 활성이었음을 입증한다. BMP-GER은 BMP2/6 이종이량체와 대등한 생체내 활성을 갖는다도 13 및 14에 제시한 바와 같이, 래트 이소성 실험은 모든 분자가 ACS 스폰지 상에 전달될 때 0.25 ㎍의 총 BMP의 매우 낮은 용량에서 이소성 골의 형성을 추진할 때 BMP-GER이 BMP-2/6만큼 강력함을 보여준다. 도 13은 이소성에서 형성된 HA의 mg를 μCT 분석에 의해 정량할 때 단지 BMP-2/6 및 BMP-GER만이 상기 낮은 용량에서 BMP-2보다 유의하게 더 활성이었지만, BMPE 또는 BMPG는 그렇지 않았음을 보여준다.동일한 샘플을 탈무기질화하고, 조직학에 의해 골 형성 (골 점수)에 대해 점수를 매기고, 이들 결과를 도 14에 제시한다. 상기 점수매김 방법에 의해, 0.25 ㎍의 낮은 용량에서 전달된 BMP-2는 골 형성을 유도하지 않고, BMP-GER 및 2/6은 최고 점수를 보였다. BMP-G 및 BMP-E는 또한 BMP-2보다 유의하게 더 강력하였지만, BMP-GER만큼의 활성을 보이지는 않았다.골형성 및 조직 복구의 생체내 모델에서 BMP-GER과 BMP-2의 비교도 15 및 16은 BMP-2 및 BMP-GER의 활성을 비교하는, 중증 NHP 비골 절골 모델의 결과를 보여준다. 상기 모델에서, 폭이 약 4-6 mm인 설상을 NHP의 각각의 비골에 대해 제거하고, 제자리에 다시 넣고 티타늄 핀으로 유지하였다. 이어서, 결손을 0.5 mg/ml의 용량에서 250 ㎍의 총 BMP를 함유하는 ACS 스폰지로 감쌌다. 각각의 NHP에서, BMP-2를 하나의 사지에 넣고, BMP-GER을 반대쪽 사지에 넣었다. 도 15A는 6마리의 동물 중 4마리에서 결손을 보여주는, 5주에 찍은 방사선 사진을 보여준다. BMP-GER 사지는 BMP-2보다 유의하게 더 강력한 골 형성을 보였다. 도 15B (도면의 저변 패널)는 제10주에 이들의 희생 후에 동일한 4마리 동물의 비골의 μCT 영상을 보여준다. 제시된 바와 같이, 형성된 골의 양은 BMP2로 처리한 반대쪽 사지에서보다 BMP-GER 사지에서 훨씬 더 강력하다. 도 16A-C는 각각의 동물로부터 BMP-2 및 BMP-GER 처리한 사지를 비교하는, 강도, 강직도, 및 가골 골 부피를 비교하는 이들 사지의 분석을 보여준다. 평균적으로, BMP-GER 처리한 사지는 BMP-2 처리한 반대쪽 사지보다 21% 더 큰 파단 토크 (torque to break)를 필요로 하고 (도 16A), 24% 더 강직하고 (도 16B), 가골은 평균 55% 더 컸다 (도 16C). 이들 비교는 모두 대응표본 분석에 의해 0.01 미만의 p 값을 가졌다. 이들 데이터는 BMP-GER이 동일한 동물에서 BMP-2보다 골절 복구 및 골 형성을 유의하게 보다 일찍 및 보다 강력하게 유도하였음을 보여준다.BMP-GER은 NHP 모델에서 3배 더 낮은 용량에서 BMP-2와 동등한 골 형성을 유도하였다.NHP에서 BMPE 골 형성의 유효성을 추가로 평가하기 위해, 설상 결손 검정에서 골형성을 유도하는 BMPE의 능력을 BMP2와 비교하였다. 도 17a-c는 3마리의 비-인간 영장류에서 설상 결손 모델 후에 골 형성의 방사선 사진을 보여주고, 여기서 인산칼슘 시멘트 기반 담체를 사용하여 1.5 mg/ml의 BMP-2를 하나의 사지에 사용하고, 단지 0.5 mg/ml의 BMP-GER을 다른 사지에서 사용하였다. 방사선 사진에서, 치유 및 골 형성은 처리가 고용량의 BMP-2이든 또는 보다 낮은 용량의 BMP-GER이든 각각의 동물에 대해 동등하였다. 따라서, 심지어 1/3의 용량에서도, BMPE는 골 형성을 유도하는데 있어서 BMP2와 동등하였고, 이것은 야생형 BMP2에 비해 상기 디자이너 BMP의 크게 증가된 활성을 입증한다.실시예 5 BMP 구조 분석결정화 BMP-2 및 BMP-6정제된, 완전-글리코실화된 야생형 BMP2/6 이종이량체, 야생형 BMP2/2 동종이량체 및 야생형 BMP6/6 동종이량체 (각각 포유동물 세포에서 생산됨)를 10 mM 아세트산나트륨 (pH 3.5) 내에서 6-10 mg/ml로 농축하고, 결정화 시도는 18℃에서 "모스키토 (mosquito)" 자동화 로봇 셋업 (TTP 랩테크 인크. (TTP LabTech Inc., 미국 매사추세츠주 캠브리지))을 사용하여 수행하였다. 각각의 이량체에 대한 초기 결정화 히트 (hit)를 얻고, 우수한 회절 품질의 결정을 얻기 위해 후속적으로 조건을 최적화하였다.야생형 BMP2/6, BMP2/2 및 BMP6/6의 결정을 일시적으로 동결보호시키고 액체 질소 내에 동결시킨 후, 신크로트론 (synchrotron) 공급원 (개량 광자원 (Advanced Photon Source) SER-CAT의 ID 빔라인)에서 X-선 회절 데이터를 수집하였다. 데이터는 정확한 결정 격자 종류를 추론하고 데이터를 통합/스케일링하기 위해 프로그램 Mosflm/Scala를 이용하여 처리하고 스케일링하였다. 해상도 및 단위 셀 파라미터를 다음과 같이 나열한다: BMP2/6은 비대칭 단위당 2개 카피의 이종이량체를 갖는 P43212의 공간군에 속하고; 이것은 한 방향에서 2.8Å 및 다른 2개의 방향에서 3.0Å로 회절하였고, 여기서 단위 셀은 a=b=105.23Å, c=188.73Å, α=β=γ=90°이다. BMP2/2는 비대칭 단위당 2개 카피의 동종이량체를 갖는 P31의 공간군에 속하고; 이것은 2.7Å로 회절하였고, 여기서 단위 셀은 a=b=62.74Å, c=126.35Å, α=β=90°, γ=120°이다. BMP6/6은 비대칭 단위당 1개 카피의 동종이량체를 갖는 P3121의 공간군에 속하고; 이것은 2.6Å로 회절하였고, 여기서 단위 셀은 a=b=97.40Å, c=85.64Å, α=β=90°, γ=120°이다. BMP2/6 결정의 이방성 회절 성질 때문에, 고해상도 데이터의 기여를 보존하기 위해 데이터를 타원형 절단하고 이방성으로 스케일링하였다.CHO BMP2/6, BMP2/2 및 BMP6/6의 구조를 탐색 모델로서 이. 콜라이 BMP2 (PDB 기탁: 1REW) 및 이. 콜라이 BMP6 (PDB 기탁: 2R52)를 사용하여, 프로그램 페이저 (Phaser)를 사용한 분자 치환 방법에 의해 결정하였다. 정확한 분자 치환 해답을 얻고 공간군을 확인한 후에, 페이저-계산된 전자 밀도 지도를 사용하여 탐색 모델의 품질을 평가하였고, 모델 편차 (model bias)를 피하기 위해 문제의 영역 (특히 타입 I 및 타입 II 수용체 결합을 수반하는 영역)을 재구축을 위해 본래의 모델로부터 벗겨냈다. 구조적 모델을 강체 (rigid-body) 정밀화에 이어, 모의 어닐링, 위치에 따른 및 온도 인자 정밀화를 수행하였다. 벗겨낸 영역은 생략 지도 (omit map)를 이용하여 재구축하였고, 정밀화가 안정화할 때까지 TLS 정밀화와 함께 공정을 반복하였다. 최종 정밀화 통계학은 다음과 같다: BMP2/6에 대해, Rw/Rf = 0.2231/0.2775, rmsd 결합 = 0.008, rmsd 각 = 1.545; BMP2/2에 대해, Rw/Rf = 0.2114/0.2659, rmsd 결합 = 0.005, rmsd 각 = 0.982; BMP6/6에 대해, Rw/Rf = 0.2170/0.2510, rmsd 결합 = 0.006, rmsd 각 = 1.182. 3개의 모든 구조는 프로체크 (Procheck) 결과에 기반하여 매우 우수한 기하학으로 존재한다. CHO BMP2/6 결정 구조는 광범한 글리코실화를 보여주었다. 특히, 타입 I 수용체에 대한 중요한 결합 모티프인 CHO-생산된 BMP2의 나선-전 (prehelical) 루프는 이. 콜라이에서 생산되고 다시 접힌 BMP2의 상응하는 영역과 상이하다. 글리코실화의 존재 하에, CHO BMP2 루프는 보다 나선인, 박테리아에 의해 다시 접힌 BMP2 내의 동일한 영역에 비해 특유하게 "루프가 많은" 입체형태를 가진다 (Keller et al., Nat Struct Mol Biol 11:481-488 (2004)). 데이터는 도 3A에 제시한 바와 같이 CHO-생산된 BMP2의 D53이 수용체 계면을 향하는 반면, H54는 수용체로부터 멀리 향함을 보여주었다. 이. 콜라이 BMP2에서, D53은 수용체로부터 멀리 향하고, H54는 수용체를 향하여 줄을 이루어 (본원에서 "히스티딘 도어스톱"으로 칭함), 도 3B에 제시한 바와 같이 BMP2 타입 I 수용체 Alk3 상의 프롤린 잔기 (P45) 상에 적층된다 (H54는 H336으로 별도로 표지한다). 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, 상기 적층물은 타입 I 수용체가 이. 콜라이 다시 접힌 BMP2에 충분히 결합하는 것을 방해하고, 이것은 CHO BMP2에 비해 이. 콜라이 BMP2의 감소된 결합 활성을 설명한다. 상기 구조적 특징을 도 3A-B에 예시한다. 이 도면에서, 히스티딘 54 (H54)는 H336으로서 번호를 매기고, 아스파라긴 56 (N56)은 N338로 표지하고, ALK3의 P45는 보다 암회색으로 제시한다. 도 4에 예시된 바와 같이, 완전 글리코실화된 CHO BMP6은 또한 수용체 결합 부위 내로 향하는 상기 "도어스톱" 히스티딘 잔기를 가진다. 상기 도어스톱 His 구조 모티프는 BMP 사이의 공통적인 구조적 특징이다 (CHO BMP2 제외) (예를 들어, 문헌 [Keller et al., Nat Struct Mol Biol 11:481-8 (2004)]; [Kotzsch et al., EMBO J 28:937-47 (2009)] 참조). 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, CHO BMP2의 특이적 글리칸이 아르기닌 16과의 광범한 수소 결합형성을 통해 연결될 수 있다 (R298로서 또한 지정된 "글리칸 테더"). 상기 글리칸 테더를 도 4A에 예시하고, 글리칸과 그의 상호작용을 글리칸 및 그의 테더 R298 (본원에서 R16으로도 칭함) 사이에 점선을 사용하여 도시한다. 따라서, 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, 글리칸 테더는 달리 존재하면 히스티딘 도어스톱이 대신에 타입 I 수용체 계면으로부터 멀리 배향되어, 히스티딘 도어스톱의 존재하에서보다 더 큰 정도로 리간드가 수용체와 접촉하도록 허용하도록 BMP2 분자의 나선-전 루프의 입체형태를 안정화시키는 역할을 할 수 있다. 즉, CHO BMP2에서 관찰된 바와 같은 히스티딘 도어스톱의 재-배향은 아마도 글리칸 테더링의 결과인 것 같다. 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, 본원에 개시된 데이터는 히스티딘 도어스톱이 존재하는 경우에, 글리코실화의 부재 하에 도어스톱의 제거 (즉, 수용체 계면으로부터 멀리 His의 배향을 변화시키는 돌연변이를 도입함으로써)가 타입 I 수용체와 BMP 리간드의 결합을 증가시킴을 제안한다. BMP2의 저친화도 타입 II 결합 도메인 및 BMP6과 유사한 저친화도 타입 I 결합 도메인을 함유하는 디자이너 BMPE는 (1) 시험관내 및 생체내 검정 모두에서 증가된 골형성 활성을 보이고; (2) 저친화도 타입 I 수용체 결합 도메인의 존재에도 불구하고 Alk2, 타입 I 수용체에 결합하는 예상치 않은 기능 획득을 보여준다. 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, 상기 놀라운 발견은 BMPE의 타입 I 수용체-결합 도메인 내에 글리칸 모이어티 및 R16 ("글리칸 테더") 사이에서 형성된 다수의 수소 결합에 의해 매개될 수 있는 것 같다. 상기 테더링 상호작용은 H54 ("도어스톱")를 계면으로부터 멀리 향하게 하여 BMP 및 수용체 사이에 보다 가까운 상호작용을 허용함으로써 Alk2에 대한 적합한 결합 표면을 제시하는 BMPE 분자의 나선-전 영역에서 구조적 재배열을 매개할 수 있다. 이와 반대로, 도 4B에 예시된 바와 같이, BMPE에 유사한 저친화도 타입 I 결합 도메인을 갖는 BMP6은 Alk2에 결합하지 않고, 이것은 그의 글리칸 모이어티를 테더링하기 위해 필요할 그의 "글리칸 테더" (R413)가 BMPE 테더 (R298/R16)에 비해 위치가 이동하기 때문이다. 따라서, BMP6에서, 글리칸은 테더링되지 않고, 도어스톱 (H454)은 리간드-수용체 계면으로부터 멀리 위치하지 않는다. "글리칸 테더"는 야생형 글리코실화 BMP2 (CHO 세포에서 생산된 BMP2로 예시되는 바와 같이)에 대한 특유한 현상인 것으로 보이고, "글리칸 테더"를 도입 (또는 제거)함에 의한 BMP의 나선-전 루프의 구조적 재형성은 이제, 최초로, 다른 BMP의 타입 I 수용체-결합 능력을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 이제 본원에 제공된 교시내용을 알고 있는 당업자는 테더링이 H54 내의 이동을 매개하도록 글리칸 테더에 영향을 미침으로써 또는 H54를 멀리 흔드는 돌연변이를 도입함으로써 도어스톱을 수용체 계면으로부터 멀리 위치시키기 위해 BMP를 돌연변이시키는 방법을 이해할 것이고, 이들 교시내용이 그의 수용체에 대해 증가된 (또는 H54를 도어스톱 위치 내로 흔들기 위해 돌연변이가 도입되면 감소된) 결합을 갖는 BMP를 설계하기 위해 또는 이들이 이전에 결합하지 않았던 신규한 수용체에 결합하도록 기능 획득 돌연변이를 갖는 디자이너 BMP를 생성하기 위해 사용될 수 있음을 추가로 알 것이다. 아래에 보다 상세히 제시하는 바와 같이, 본 발명은 개선된 골형성 단백질을 설계하기 위해 상기 신규한 도어스톱/테더 설계 방법을 사용하는 방법을 보여준다. 따라서, 본 발명은 변경된 수용체 결합을 포함하는 개선된 골형성 단백질의 합리적인 설계를 위한 신규한 방법을 제공한다. 무엇이 ALK-2에 대한 BMP-E 및 BMP-GER 결합을 추진하는지를 보다 충분히 이해하기 위해, 및 도어스톱/글리칸 테더를 사용하여 수용체 결합에 영향을 미치는 상기 신규한 메카니즘을 추가로 해명하기 위해, BMP-E의 결정 구조를 밝히고 이를 BMP-2 및 BMP-6과 비교하였다. 핵심적인 구조적 발견을 도 18 및 19에 제시한다. 도 18에 예시한 바와 같이, BMP-E는 BMP-6의 중심 나선 구조를 유지하면서 BMP-2의 질서정연한 당을 유지한다. 도 18에 제시된 구조는 BMP-E 및 아마도 BMP-GER이 타입 I 수용체 결합의 중대한 영역에서 BMP-2 및 BMP-6과 상이함을 입증한다. 도 19는 BMPE (연회색) 및 BMP6 (암회색)의 잠재적인 His 도어스톱을 둘러싸는 영역을 비교하는 확대도이다. 상기 도면은 두 분자 내에서 히스티딘 및 아스파라긴의 정렬의 유사성을 나타내고, 또한 글리칸 위치선정에서 차이를 보여주고, R16 (테더)에 의한 BMPE 글리칸의 테더링을 나타내고, 이것은 BMP6에 대해 제공된 보다 짧은 글리칸 (암회색으로)에 비해 분석에 의해 BMPE에 대해 보다 긴 글리칸이 제공되도록 글리칸의 보다 경질 입체형태를 또한 유발한다. BMP-E의 글리칸이 ALK-2와의 상호작용 및 그의 보다 높은 활성을 추진하는지 결정하기 위해, BMP-2, BMP-6 및 BMP-E를 당을 2개의 GlcNac 단위로 자르기 위해 Endo H로 처리하였다. ALK-2에 대한 BMP-E의 결합 친화도는 400 nM로 감소한 반면, ALK-3 및 ALK-6에 대한 그의 친화도는 여전히 3-6 nM 범위 내에 있고, 이것은 무손상 탄수화물이 상기 상호작용을 위해 극히 중요함을 보여준다. 상기 탈글리코실화 돌연변이체의 활성은 또한 유의하게 감소하였다. 도 20에 제시한 바와 같이, 상기 실험에서, Endo H 처리된 탈글리코실화 BMP-E 활성은 우측으로 이동하고, BMP-6 WT와 거의 동등하다. EC-50은 3 nM에서 약 50 nM로 이동한다. 이들 데이터는 BMP-E의 탄수화물이 그의 활성을 위해 필수적임을 보여주고, 이것은 단지 핑거 도메인만 상이하면서 BMP-2 내로 치환된 BMP-6의 정확한 동일한 영역을 가지므로 BMP-GER로 번역되어야 한다. 증가된 수용체 결합 및 골형성 활성을 위해 탄수화물이 필수적이므로, 이들 결과는 이. 콜라이 또는 글리코실화가 결핍되는 임의의 다른 시스템에서 BMP-E 또는 BMP-GER의 생산이 BMP-2 WT보다 뛰어난 활성을 갖는 BMP를 생산하지 않을 것임을 나타낸다. 결정화 BMP-E 및 BMP-GER 정제된, 완전-글리코실화된 BMP-E를 25 mM 아세트산나트륨 (pH 3.5) 내에서 8.7 mg/ml로 농축하고, 결정화 시도는 18℃에서 "모스키토" 자동화 로봇 셋업 (TTP 랩테크 인크. (미국 매사추세츠주 캠브리지))을 사용하여 수행하였다. 각각의 이량체에 대한 초기 결정화 히트를 얻고, 우수한 회절 품질의 결정을 얻기 위해 후속적으로 조건을 최적화하였다. BMP-E의 결정을 일시적으로 동결보호시키고 액체 질소 내에서 동결시킨 후, 신크로트론 공급원 (개량 광자원 SER-CAT의 ID 빔라인)에서 X-선 회절 데이터를 수집하였다. 데이터는 정확한 결정 격자 종류를 추론하고 데이터를 통합/스케일링하기 위해 CCP4 패키지에서 프로그램 Mosflm/Scala를 이용하여 처리하고 스케일링하였다. 해상도 및 단위 셀 파라미터를 다음과 같이 나열한다: BMPE는 각각의 비대칭 단위 내에 2개의 카피의 BMPE를 갖는 P43212의 공간군에 속하고; 이것은 2.7Å로 회절되었고, 여기서 단위 셀은 a=b=67.78Å, c=148.01Å, α=β=γ=90°이다. BMPE의 구조를 탐색 모델로서 완전 글리코실화된 CHO BMP2 및 BMP6 (둘 모두 화이자 (Pfizer)에서 결정됨)를 사용하여 프로그램 페이저를 사용한 분자 치환 방법에 의해 결정하였다. 정확한 분자 치환 해답을 얻고 공간군을 확인한 후에, 페이저-계산된 전자 밀도 지도를 사용하여 탐색 모델의 품질을 평가하고, 모델 편차를 피하기 위해 문제의 영역 (특히 타입 I 수용체 결합 및 글리코실화 주변의 영역)을 재구축을 위해 본래의 모델로부터 벗겨냈다. BMPE의 구조적 모델을 강체 정밀화에 이어, 프로그램 페닉스 (Phenix)를 사용한 모의 어닐링, 위치에 따른 및 온도 인자 정밀화를 수행하였다. 벗겨낸 영역은 생략 지도를 이용하여 재구축하였고, 정밀화가 안정화할 때까지 TLS 정밀화와 함께 공정을 반복하였다. 최종 정밀화 통계학은 Rw/Rf = 0.2252/0.2840, rmsd 결합 = 0.006, rmsd 각 = 0.935이다. 구조는 프로체크 결과에 기반하여 매우 우수한 기하학으로 존재한다. BMPE (BMP2의 잔기 44-80이 BMP6으로부터의 상응하는 영역에 의해 교체된 디자이너 분자)는 BMP6의 타입 I 수용체-결합 절편을 소유하면서 BMP2의 전체적 프레임워크를 유지한다. 도 21에 제시된 바와 같이, 결정 구조는, 그라프팅된 절편이 그 내부에서 "도어스톱" H54가 수용체를 향하는 나선-전 루프에서 작은 나선을 형성하는, BMP6에서와 유사한 입체형태를 여전히 유지함을 밝혔다. 그러나, 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, R16 및 E110* (BMP-2의 E109) (둘 모두 제3 및 제4 글리칸 모이어티 (각각 β-만노스 및 α-만노스)와 다수의 수소 결합을 형성할 수 있다)에서 "글리칸 테더"의 존재로 인해, 연장된 글리코실화 사슬이 정확하게 CHO BMP2에서 보이는 바와 같이 단백질 표면에 부착된 것일 수 있다. 글리칸 사슬의 테더링은 또한 나선-전 루프를 총 프레임워크에 관하여 약 2Å 탈구시켰다. 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, BMP2-유사 글리코실화와 조합된 BMP6-유사 나선-전 루프는 정상적으로 BMP2 또는 BMP6과 상호작용하지 않는, Alk2 수용체에 대한 결합 에피토프를 제시한다는 놀라운 발견일 수 있다. 탈글리코실화는 BMPE가 Alk2에 결합할 수 없도록 하고, 이것은 BMPE에 대한 Alk2 인식을 매개하는데 있어서 글리코실화의 중요성을 강조한다. 실시예 6 노긴 내성분비된 BMP 억제제 노긴에 대한 내성이 BMP-GER 또는 BMP-E의 활성을 증가시킬 것인지 조사하기 위해, 이들 잠재적인 치료 분자를 노긴에 대한 그들의 내성을 잠재적으로 증가시키도록 추가로 변형하였다. 최근에, 이. 콜라이-생산된 단백질에서, 액티빈-A의 C-말단 부분을 야생형 BMP2 내로 포함시키면 노긴 억제에 대한 내성을 증가시킨 것으로 입증되었다. WO 2010/099219의 예를 들어, 도 15 및 16을 참조한다. 따라서, 본원에 개시된 신규한 디자이너 단백질이 액티빈-A 서열의 첨가에 의해 추가로 더욱 개선될 수 있는지 결정하기 위해, 노긴 내성 (NR) 아미노산 서열을 BMP-E (서열 12) 및 BMP-GER (서열 37) 내로 치환하여 BMP-E-NR (서열 70) 및 BMP-GER-NR (서열 71)을 생산하였다. 도 22에 제시한 바와 같이, BMP-E-NR 및 BMP-GER-NR은 알칼리성 포스파타제 활성 검정에서 BMP-E 및 BMP-GER에 비해 동등한 시험관내 활성을 갖고, BMP-E 및 BMP-GER은 노긴에 감수성인 반면 노긴에 대해 완전히 내성이다. BMPE-NR 및 BMP-GER-NR에 의해 시험관 내에서 나타난 노긴 내성에 대한 잠재적인 기초를 이해하기 위해, 타입 II 액티빈 수용체 ActRIIB에 대한 이들 분자의 결합 친화도를 평가하였다. 아래 표 16에 제시된 바와 같이, 액티빈-A는 노긴에 결합할 수 없지만, 노긴 내성 BMP-E-NR 및 BMP-GER-NR은 BMP-2, BMP-E, 또는 BMP-GER만큼 강하지는 않지만 노긴에 결합한다. 이들 데이터는 또한 노긴 내성 BMP가 타입 II BMP 수용체 ActRIIB에 BMP-GER보다 훨씬 더 높은 극히 높은 친화도로 결합함을 보여준다. 임의의 특정 이론에 매이기를 바라지 않지만, 이들 데이터는 노긴보다 BMP 타입 II 수용체에 대한 이들의 훨씬 더 높은 친화도 때문에 BMP-GER-NR 및 BMP-E-NR이 노긴에 내성이고, 따라서 심지어 다량의 노긴의 존재 하에서도 BMP 수용체에 결합할 수 있음을 제안한다. 액티빈-A의 노긴 내성 부분을 포함하는 BMP-E 및 BMP-GER 분자는 시험관 내에서 노긴 내성을 나타냈지만, 이들 결과는 개선된 생체내 활성에 상관되지 않았다. 즉, 이들 BMP-E-NR 및 BMP-GER-NR의 골형성 활성을 래트 이소성 검정에서 BMP-E 및 BMP-GER과 비교할 때, NR 분자가 훨씬 덜 강력하였다. 상기 데이터를 도 23 및 24에 제시한다. 보다 구체적으로, BMP-GER 및 BMP-GER-NR에 대한 골 점수를 비교하였고, 시험한 모든 농도 (0.125 ㎍, 0.25 ㎍, 0.5 ㎍ 및 1.0 ㎍)에서, BMP-GER은 도 23에 제시한 바와 같이 BMP-GER-NR을 크게 능가하였다. 유사하게, 도 24는 BMP-E가 상기 생체내 검정에서 BMP-E-NR에 비해 훨씬 더 높은 골 점수를 생성하였음을 보여준다. 따라서, BMP-E 및 BMP-GER 모두에 대해, 주장된 바와 같은 노긴 내성 버전은 이들의 NR (노긴 내성) 대응물보다 생체 내에서 훨씬 덜 강력하였고, BMP-E의 경우에, 액티빈-A의 서열의 포함 때문에 거의 모든 생체내 활성은 상실되었다 (BMP-E-NR을 BMP-E와 비교하는 도 24 참조). 이들 데이터는 잠재적으로 노긴 내성을 부여하는 서열의 포함이 특정 타입 II 수용체 (예를 들어, ActRIIB)에 대한 결합을 증가시키면서 디자이너 BMP의 생체내 골형성 활성을 증가시키지 않았음을 입증한다. 추가로, 노긴의 추가가 생체 내에서 디자이너 BMP의 골형성 활성을 개선하지 않았지만, 실제로, 이들의 생체내 활성을 감소시키기 위해, 본 발명의 신규한 디자이너 BMP는 야생형 BMP에 비해 크게 증가된 골형성 특징을 나타내고, 시험관 내에서 노긴 내성을 나타내지 않으면서도 매우 다양한 용도를 위한 잠재적인 신규한 치료제를 제공하는 것으로 나타냈다. 따라서, 본 발명의 디자이너 BMP는 특히 골 증대 및 복구를 위한 크게 개선된 임상 프로파일을 나타내는 뛰어난 신규한 잠재적인 치료제를 제공한다. 본원에 언급되는 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 구체적인 실시양태를 참조로 개시되었지만, 본 발명의 진정한 취지와 범위로부터 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 본 발명의 다른 실시양태 및 변동이 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 특허청구범위는 그러한 모든 실시양태 및 동등한 변이를 포함하도록 해석되는 것으로 의도된다.

요약

17일 농림축산식품부가 경기 파주 돼지농장의 아프리카돼지열병 발생 사실을 발표하면서 아프리카돼지열병(African Swine Fever, ASF)의 국내 첫 발생에 따른 방역과 양돈업계에 비상이 걸린 가운데 돼지고기 섭취 안전에 대한 걱정도 함께 높아지고 있다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 22일 오전 서울 성동구의 한 대형마트에서 시민이 돼지고기를 고르고 있다. 아프리카돼지열병(African Swine Fever, ASF)이 국내에서 처음으로 발생하면서 방역과 양돈업계에 비상이 걸렸다. 동시에 돼지고기 섭취 안전에 대한 우려도 높아지고 있다. 17일 농림축산식품부는 "이날 오전 6시30분쯤 경기 파주 돼지농장을 아프리카돼지열병 발생농가로 확진했다"고 밝혔다. 아시아 전역을 휩쓴 '아프리카돼지열병'은 돼지에서 발생하는 바이러스성 질병이다. 빠르게 전파되며 감염될 경우 치사율이 100%에 이른다. 똑같이 돼지에서만 발생하는 바이러스성 질병 구제역과는 달리, 현재까지 백신 및 치료법이 개발되지 않아 가장 큰 문제는 예방백신이나 치료제가 없어 발생시 살처분 외에는 방법이 없다는 것이다. 이에 따라 양돈 농가에 '재앙'이라는 말이 나올 정도로 막대한 경제적 피해가 예상된다. 우리 축산당국은 아프리카돼지열병이 발생한 농가와 그 주변 500m에서 키우는 돼지를 모두 살처분, 매몰한 뒤 유통을 철저히 금지하고 있다. 아프리카돼지열병이 양돈 농가를 더욱 힘들게 하는 건 인식 때문이다. 아프리카돼지열병이 발생한 농가와 멀리 떨어진 곳에서 키워진 안전한 돼지여도 '혹시나'하는 인식 때문에 돼지고기를 꺼리는 현상이 나타나서다. 실제 지난 15일 필리핀 일간지 인콰이어러(INQUIRER)는 돼지사육자의 말을 인용해 "돼지 가격이 지난 며칠 간 킬로당 125페소에서 95페소로 24%하락했다"고 보도했다. 필리핀에서는 지난 9일 아프리카돼지열병이 발병했다. 아프리카돼지열병(ASF)이 국내 처음으로 발생한 17일 오전 경기 파주시 발병 농장 인근에서 방역차가 긴급 방역작업을 하고 있다. /사진=뉴스1 하지만 아프리카돼지열병이 발생한 농가와 주변 돼지는 모두 살처분돼 매몰되기에 병에 걸린 돼지고기를 사람이 먹을 가능성은 거의 없다. 또 사람이 감염될 수도 없는 병이다. 아프리카돼지열병은 일반돼지와 멧돼지 등 돼지과 동물만 발생하는 바이러스성 질병으로, 동물과 사람 간에 전파되는 인수공통감염병이 아니기 때문이다. 17일 김현수 농식품부 장관 역시 "아프리카돼지열병은 인수공통전염병이 아니며, 시중에 유통되지 않으므로 국민들도 안심하고 국산 돼지고기를 소비해도 된다"고 말했다. 한편 아프리카돼지열병이 발생한다고 돼지고기 가격이 무조건 하락한다고 볼 수 없다는 시각도 있다. 발생 농가의 범위가 늘어날 경우 살처분해야하는 돼지의 수가 늘어나면서 돼지고기 가격이 오히려 치솟을 수 있어서다. 로이터에 따르면 중국농림부는 아프리카돼지열병이 발생한 뒤 중국 돼지고기 가격은 지난 4일 기준 1킬로당 5달러 이상이었으며 이는 지난해 같은 날 대비 78%p 높은 수치다.

요약

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타이완에서는 이를 ‘쯔위 효과’(周子瑜效應)라 부르기도 한다(성균중국연구소 2016).

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 2016년 1월 16일 시행된 타이완 총선은 총통선거와 국회에 해당하는 입법원(立法院) 선거를 동시에 시행하였다. 제14대 총통선거에서는 민진당(民進黨) 소속 차이잉원(蔡英文)이 사상 첫 여성 총통으로 당선되었으며, 제9대 입법위원 선거에서는 야당이었던 민진당이 전체 의석 중 과반 이상을 차지하면서 행정부와 입법부를 모두 장악하는 데 성공하였다. 총통선거에서 민진당의 차이잉원은 국민당의 주리룬(朱立倫)을 300만 표 이상의 압도적인 표차로 이겼으며, 입법의원 선거에서도 민진당이 총 113석 중 68석을 획득하면서, 35석을 획득한 중국국민당(中國國民黨, 이하 국민당)을 압도적으로 이기고 집권당이 되었다. 이로써 국민당은 총통선거와 입법원 선거에 모두 패배하며 여당의 지위를 내려놓게 되었다. 비록 과거 천수이볜(陳水扁) 시절에도 야당 경험을 했으나 8년 만에 다시 야당이 된 국민당에게 2016년의 총선은 매우 큰 충격을 주었다. 차이잉원이라는 최초의 여성총통의 당선을 가져온 2016 타이완 총선은 민진당의 전면집권이라는 결과를 가져왔던 것이다(강준영·장영희 2016).사실 이러한 총선의 결과는 단순히 타이완 사회의 내부에 제한된 것이 아니라, 우리 사회에서 발생한 사건과도 매우 밀접한 연관성이 있다. 지난 2016년 1월 총선 전날, 연예기획사 JYP소속의 타이완출신 걸그룹 멤버인 쯔위(周子瑜)가 방송에 출현하여 “중국은 하나이고 중국인인 것을 자랑스럽게 생각 한다” 고 말하며 ‘중국인’으로서 적절하게 행동하지 못함을 사과하였다. 2015년 문화방송 한 프로그램에서 타이완 국기를 흔들었다는 것이 이슈가 되면서 쯔위는 가수 황안(黃安)을 비롯한 중국 일부로부터 ‘타이완 독립분자’라는 신랄한 비판을 받은 바 있었다. 이러한 비판에 대한 쯔위의 사과장면은 공교롭게도 타이완 총선 전날 방영되었으며, 역설적으로 타이완 유권자들의 반 중국, 반 국민당 정서를 자극하게 되었다.

마지막_문장예측

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푸틴의

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: <2007/2008년> 총․대선은 “<MASK>, 푸틴에 의한, 푸틴을 위한” 선거였음을 부인할 수 없다. 1인에 집중된 의인화된 권력과 그 의지가 현실 속에 그대로 반영되었다고 볼 수 있다. 즉 국민의 절대적 지지를 토대로 한 푸틴 1인의 리더십에 러시아 정치 모두가 좌지우지된 것이다. 연방비례 1번으로 국가두마의원 출마와 당선 그리고 사퇴; 메드베데프를 후계자로 지명하고 후임대통령으로 당선시키기; 차기정부에서 총리직을 맡을 것임을 확약; 3선 개헌을 하지 않은 채 최고 권력에서 물러나 평화적으로 정권을 이양하는 선례를 남긴 점 등이 대표적인 사례에 해당된다. <MASK> 후광을 받아 출범된 메드베데프체제가 2008-2012년 집권기 동안 어떤 모습을 가꾸어 나갈지 주목된다. 후견정치의 굴레를 벗어던지고 새로운 길을 개척해 나갈지, 아니면 과도기로 머물러 푸틴에게 재등장의 기회를 제공할 지 그 기로에 서있는 셈이다. 특히 후자의 경우가 실현된다면, 현 메드베데프체제는 푸틴 제2기를 준비하는 과도기 정치체제로 평가받게 될 것이다. 비록 절차적 민주주의를 제도화시켜 나간다 할지라도, 또 다른 형태의 장기집권 체제가 등장하는 것을 의미하므로, 이는 진정한 민주주의로의 발전이라는 측면에서 러시아 민주주의를 평가하는데 있어 딜레마에 빠지게 한다. 이것은 “메드베데프-푸틴”의 양두체제가 앞으로 러시아의 민주화 공고화, 또는 러시아가 주장하는 '주권 민주주의'로 발현되는 방향으로 나아갈지, 아니면 후견민주주의, 비자유 민주주의, 관리 민주주의 등의 특징이 고착되는 방향을 띠게 될지의 문제와 연계되어 있다.

MASK_예측

은수미 성남시장은 11일 벌트(The Vault)사를 방문하여 실리콘밸리 창업 생태계 전반에 대해 배우고 이어 와이 콤비네이터(Y Combinator)사를 찾아 스타트업 발전을 위한 의견을 교환하며, 아시아 실리콘밸리 프로젝트 실현에 한발짝 다가섰다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 이동희 벌트社 찾아 창업생태계·우수사례 공유은수미 성남시장이 아시아 실리콘밸리 프로젝트 실현을 위한 방안 마련에 본격적으로 나섰다. 성남시는 은수미 시장은 11일(현지시각) 미국 샌프란시스코의 글로벌 스타트업 액셀러레이터(창업지원 전문회사)인 벌트(The Vault)와 와이 콤비네이터(Y Combinator)사를 잇따라 방문해 실리콘밸리의 창업 생태계와 우수 사례를 공유했다고 13일 밝혔다. 은 시장은 이날 케빈 스미스 벌트 회장을 만나 실리콘밸리 창업 생태계 전반에 대한 설명을 들었다. 스미스 회장은 "정부 차원의 큰 투자만이 실리콘밸리를 만드는 게 아니다. 창업생태계가 중요하다"며 "스탠퍼드 등 대학 연구소의 적극적인 투자 등이 뒷받침돼야 엔지니어들이 큰 꿈을 갖고 창업할 수 있다. 이것이 실리콘밸리의 거대한 창업 네트워크가 됐다"고 했다. 이에 대해 은 시장은 "성남의 스타트업 창업 생태계와 관련해 실리콘밸리 벌트사와 연계하거나 공유할 수 있는 방안을 계속 협의해 주길 바란다"고 했다. 벌트사는 2013년 설립 이후 지금까지 80여개 이상의 스타트업을 육성했으며, 인천 송도에 한국지사를 두고 있다. 이어 은 시장은 캣 마날락 와이 콤비네이터 공동대표 및 회사 관계자들과 만나 스타트업 지원체계와 육성방안 등에 대해 의견을 나눴다. 은 시장은 스타트업과 관련해 시 정부의 역할, 해외 진출 방안, 창업 컨설팅 등에 대한 질문을 쏟아냈다. 이에 대해 와이 콤비네이터 측은 스타트업에 필요한 것은 정확한 상황 파악과 목표 의식이라고 강조했다. 한편, 와이 콤비네이터사는 실리콘밸리의 대표적인 스타트업 액셀러레이터로 2005년 설립됐다. /성남=이동희 기자 [email protected]

요약

홍남기 부총리 겸 기획재정부 장관은 한국과 러시아의 동북아지역에서 발전소와 송전망 신규건설 등에 대한 공동 진출을 위해 25일(현지시간) 러시아 전력공사 회장을 만나 남ㆍ북ㆍ러 및 한ㆍ러 전력협력방안을 논의했으며 특히, 남북러 전력계통 연계, 동북아 슈퍼그리드, 배전망 협력 등의 중요성에 대해 부각했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 한ㆍ러, 동북아지역 전력기술 수출 위해 손잡는다 한국과 러시아가 동북아지역에서 발전소와 송전망 신규건설 등에 대한 공동 진출을 위해 손을 잡는다. 홍남기 부총리 겸 기획재정부 장관은 25일(현지시간) 러시아 전력공사 회장을 만나 남ㆍ북ㆍ러 및 한ㆍ러 전력협력방안을 논의했다. 이 자리에서 홍 부총리는 전력분야가 '나인-브릿지(9-Bridge, 9개 다리)'의 핵심분야임을 강조하면서 한-러 경제 공동위 전력분야 관련 성과를 설명했다. 특히, 남북러 전력계통 연계, 동북아 슈퍼그리드, 배전망 협력 등의 중요성에 대해 강조했다. 이어 홍 부총리와 라빈스키 회장은 한국전력과 로세티간 정보교환을 강화하고 전력연계가 가능한 실질협력분야를 논의하는 2단계 진전 등에 대해 합의했다. 2단계는 변환소·송전선로 비용 및 건설기간 분석, 규제·비즈니스 모델 검토 등이 포함된다. 또한, 리빈스키 회장은 조속한 시일 내에 한국에 방문해 워킹그룹 진전을 위한 구체적인 방안을 논의하기로 했다. 홍 부총리와 라빈스키 회장은 양국간 동북아 디벨로퍼 협의체와 한ㆍ러 공동투자 펀드 설립이 합의된 만큼 동북아·극동지역에서 발전소, 송전망 신규건설에 한-러가 공동 참여하고, 아시아ㆍ중동 등 제3국에 공동 진출하기 위한 구체적 협력방안을 모색하기로 했다. 홍 부총리는 전날 한ㆍ러 경제공동위 협의를 마친 데 이어 이날 현지 기업방문 등의 행보를 이어갔다. 실리콘벨리형 스타트업 양성기관인 스콜코보 혁신센터 방문에서는 소재·부품·장비산업, 4차산업, 바이오 분야 한ㆍ러간 협력방안을 모색했고, 내년 스콜코보에서 열리는 오픈 이노베이션에 한국이 주빈국으로 참여하기로 했다.

요약

2015년 11월 제47차 한미안보협의회의(SCM)에서 한미 양국은 6 ・ 25 전사자 유해발굴 협력 방안을 논의하고 미 국무부의 전쟁포로 및 실종자 확인국(DPAA)과 우리 국방부 간의 합의서(MOA)를 체결하였다. 2017년 6월에는 2017년 3월 충북 영동 지역에서 발굴된 미군 유해 1위에 대해 ‘미국 6 ・ 25 전사자 유해 봉환식’을 거행하였고, 2018년 3월에는 중국군 유해 20위를 중국으로 송환하였다. 2018년 10월 1일에는 국군의 날을 맞아 북한 지역에서 발굴된 6 ・ 25 전쟁 국군 전사자 64위의 호국영웅을 하와이에서 우리 국방부차관이 직접 인수하고 서울공항에서 대통령 주관하에 최고의 예우로 봉환행사를 거행함으로써 국가 무한책임 의지를 실현하였다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 2018 국방백서 (Defense White Paper) 요약문: 한미양국이 6˙25 전사자 유해발굴 협력 방안을 논의하고 우리 국방부와 DPAA간의 합의서를 체결한 이후 우리나라는 미군˙중국군 유해를 송환하고 봉환식을 거행하여 등 국가의 무한책임 의지를 실현하였다.

요약전_문장예측

농촌진흥청은 8일부터 25일까지 18일간 전주 덕진구 본청 별관에 위치한 농업과학관에서 소장한 농기구 50여점을 활용한 '전통 농기구로 보는 농업 과학의 비밀'을 주제로 특별 전시를 연다고 밝히고 어른과 어린이 모두에게 선조들의 지혜를 엿볼 수 있는 좋은 시간이 되기를 바란다고 전했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 농촌진흥청(청장 김경규)은 8일부터 25일까지 18일간 농업과학관(전주시 덕진구, 본청 별관)에서 '전통 농기구로 보는 농업 과학의 비밀'을 주제로 특별 전시를 연다. 농촌진흥청이 소장한 농기구 50여점을 활용해 구성한 이번 전시는 △흙 속에 담긴 과학 △물의 신비한 역할 △바람에 숨겨진 비밀 △오늘날의 농기계 등 4개의 주제와 체험으로 짜여졌다. '흙 속에 담긴 과학'에서는 토양의 주요 성분, 영양 공급 원리, 농기구 사용으로 양질의 흙이 되는 과정을 소개한다. '물의 신비한 역할'은 작물이 자라는 데 필요한 물의 역할과 물을 대고 모내기 하는 데 쓰이는 농기구를 보여준다. '바람에 숨겨진 비밀'은 날씨 변화에 따라 열매를 맺고 거두고 저장하는 데 필요한 농기구를 제시한다. 아울러, 계절마다 달리 진행되는 농작업 순서와 농기구의 주요 기능을 살펴보고, 선조들의 지혜가 담긴 전통 농기구가 오늘날의 농기계로 발전해 온 과정도 소개한다. 농기구 배경의 포토존과 어린이를 위한 농기계 모형 미로탈출 체험도 진행한다. 관람 시간은 평일 오전 9시 30분부터 오후 5시 30분, 토요일과 일요일은 오전 10시부터 오후 5시까지다. 농촌진흥청 송금찬 연구성과관리과장은 "선조들의 지혜를 엿볼 수 있는 전통 농기구와 오늘날의 농기계까지 한자리에서 볼 수 있어 어른과 어린이 모두에게 유익한 시간이 될 것이다"고 말했다.

요약

제목: 中企 지식재산 역량 강화...부산시, 맞춤형 지원 나서 26일 부산시는 부산지식재산센터와 함께 중소기업 지식재산 인력양성 등 지식재산권을 강화하기 위해 IP 맞춤형 지원사업에 나선다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 지역지식재산센터 통합 운영도지역지식재산센터 통합 운영도[서울경제] 부산시가 중소기업을 강소기업으로 육성하기 위한 지식재산(IP) 맞춤형 지원사업을 펼친다. 또 예비창업자에 대한 지식재산 교육을 강화해 특허획득부터 창업까지 연계할 수 있도록 지원할 계획이다. 이를 통해 IP 전문 인재를 양성하려고 대학 내 교과과정 신설도 지원할 예정이다. 부산시는 부산지식재산센터와 함께 중소기업의 지식재산 역량을 강화하는 지원사업을 추진한다고 26일 밝혔다. 시는 이번 사업의 효율성을 높이기 위해 시 산하 부산테크노파크와 한국발명진흥원 부산지회로 나뉜 지역지식재산센터를 통합 운영하기로 했다. 통합 지식재산센터는 학생과 예비 창업자, 창업기업, 중소기업, 수출기업 등 단계별 지식재산권 확보와 해외시장 진출 등을 지원한다. 특히 우수한 아이디어를 보유한 예비 창업자 대상으로 아이디어가 사업으로 연결될 수 있게 특허출원 등 IP 권리화를 돕는 'IP디딤돌프로그램'을 집중 가동할 예정이다. 또 아이디어 창출교육과 아이디어 구체화 및 권리화, 3D 모형 설계·제작, 창업컨설팅 등을 원스톱으로 지원하는 프로그램도 운영한다. 아울러 동의대·동서대·신라대와 협약을 맺어 교과목 개설과 현장실습 등으로 지식재산 전문 인재를 배출할 '취업연계 IP지역인재양성사업'을 추진한다. 이밖에 해외 진출을 희망하는 중소기업을 대상으로 해외권리화 등을 지원하는 '글로벌 IP스타기업 육성사업'도 벌인다. 부산시 관계자는 "앞으로 지식재산 인력양성부터 글로벌 IP스타기업 육성까지 지식재산권 강화를 위한 지원프로그램을 더욱 확대하겠다"고 말했다.

제목생성_및_요약

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백열등

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 발광 다이오드(LED)는 전기 에너지를 빛으로 변환하는 반도체 소자의 일종이다. 발광 다이오드는 형광등, <MASK> 등 기존의 광원에 비해 저소비전력, 반영구적인 수명, 빠른 응답속도, 안전성, 환경친화성의 장점을 가진다. 이에 기존의 재래식 광원을 발광 다이오드로 대체하기 위한 많은 연구가 진행되고 있으며, 발광 다이오드는 실내외에서 사용되는 각종 램프, 액정표시장치, 전광판, 가로등 등의 조명 장치의 광원으로서 사용이 증가되고 있는 추세이다.

MASK_예측

제목: 부산시 원자력안전팀장, 탈원전 활동 앞장 시민단체 출신 임명 부산시 행정 5급 임기제공무원인 원자력안전팀장에 부산지역 탈원전 활동에 앞장선 활동가 출신이 임명되자 한국당은 비전문가 인선을 비판하였으며, 이에 대해 시 관계자는 신임 원자력안전팀장은 채용 자격 요건을 갖추었다고 해명했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 한국당 “비전문가 선발” 반발…시 “채용 자격 요건 모두 갖춰” 부산시 행정 5급 임기제공무원인 원자력안전팀장에 부산지역 시민단체 활동가 출신이 임명되자 자유한국당 부산시당이 문재인 정부의 탈원전 정책에 맞춘 코드인사라며 반발하고 있다. 한국당 부산시당은 26일 성명을 내고 “오거돈 부산시장이 부산환경운동연합 사무처장을 개방형 사회통합담당관으로 임명한 데 이어 원자력안전을 책임지는 원자력안전팀장에 탈원전 활동에 앞장서왔던 시민활동가를 임명했다”며 “오 시장은 시민 안전보다 탈원전 정책에 코드를 맞추며 문재인 정부 바라보기 행보에 집중하고 있다”고 비난했다. 시는 지난 19일 임기제공무원인 원자력안전팀장(행정 5급) 최종합격자 공고를 냈다. 시의 채용 공고문을 보면 원자력안전팀장의 주요 업무는 ▷민선 7기 공약 ‘방사선비상계획구역 30㎞ 확대’ 추진 ▷고리 1호기 해체에 따른 안전대책, 사용후핵연료 포화 시기 도래, 공론화 등 원전안전 감시체계 구축 ▷방사능 비상대비 훈련 및 비상대응시설·방재물품 확보 ▷원전안전 관련 ‘부산형 소통협의회’ 구성 및 운영 ▷원전안전정책의 지방분권화 추진으로 명시했다. 자격 요건은 ▷학사학위 취득 후 5년 이상 관련 분야 실무경력이 있는 사람 ▷8년 이상 관련 분야 실무경력이 있는 사람 ▷6급 또는 6급 상당 이상의 공무원으로 2년 이상 관련 분야 요건 중 하나 이상을 갖춘 사람이다. 한국당 정승윤 기장군 당협위원장은 “동아시아학과 출신의 신임 원자력안전팀장은 부산지역 탈원전 활동에 앞장서 왔다”며 “이런 단체에서 활동하던 비전문가가 과연 부산시민 안전을 책임질 수 있는지 의문이 든다”고 지적했다. 바른미래당 부산시당도 성명을 내고 “비상식적인 인사배치로 부산시민의 안전이 크게 위협받고 있다”며“철저한 인사검증 시스템을 통해 합당한 능력을 갖춘 적임자를 적소에 배치하기를 강력히 촉구한다”고 오 시장의 짜맞추기식 인사 배치를 비판했다. 이에 대해 시 관계자는 “신임 원자력안전팀장의 채용 자격 요건은 문제가 없다”며 “해당 업무와 관련해 다양한 의견을 조율할 수 있는 적임자”라고 해명했다. 김미희 기자 .

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제목: 최저임금도 못 받는 청년 68만명...평균 시급 겨우 5천972원 15일 국책연구기관인 한국노동연구원의 '노동리뷰 2019년 2월호'에 게재된 보고서에 따르면 최저임금도 못 받고 일하는 청년(15~29세)이 68만명에 달하고 평균 시간당 임금은 5천972원에 불과했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 사진=연합 자료사진 최저임금도 못 받고 일하는 청년이 68만명에 달한다는 조사결과가 나왔다. 15일 국책연구기관인 한국노동연구원의 '노동리뷰 2019년 2월호'에 게재된 보고서에 따르면 지난해 시간당 임금이 최저임금에 미달한 청년(15∼29세) 노동자는 67만8천명으로 집계됐다. 이는 청년 노동자 전체의 18.4%에 달하는 규모다. 청년 노동자 5명 중 1명꼴로 최저임금도 못 받는다는 얘기다. 특히, 15∼19세 청소년 노동자는 최저임금 미만인 비율이 60.9%나 됐다. 이 중에서도 학업과 일을 병행하는 재학생은 최저임금 미만 비율이 71.1%에 달했다. 최저임금 미만 청년 노동자는 2012년 37만8천명에서 점차 증가해 2016년에는 62만5천명에 달했으나 2017년에는 61만6천명으로 5년 만에 감소했다. 그러나 최저임금이 16.4% 오른 지난해 67만8천명으로 대폭 증가했다. 최저임금의 급격한 인상으로 사업주의 인건비 부담이 커지자 청년과 같은 취약계층을 상대로 한 최저임금 위반 사례가 늘어난 것으로 풀이된다. 보고서를 작성한 김복순 노동연구원 동향분석실 전문위원은 "청소년 노동자를 대상으로 최저임금 위반을 포함한 임금체불 등 부당노동행위가 다양하고 광범위하게 존재하고 있는 것으로 보인다"고 분석했다. 최저임금도 못 받는 청년 노동자의 평균 시간당 임금은 5천972원으로, 작년 최저임금(7천530원)의 79.3%에 불과했다. 최저임금 미만 청년 노동자의 평균 시급은 전년보다는 11.2% 올랐지만, 최저임금 대비 수준은 전년(83.0%)보다 3.7%포인트 떨어졌다. 최저임금 미만 청년 노동자는 주로 음식·숙박업(37.9%)과 도·소매업(23.0%)에 종사하는 것으로 조사됐다. 고용보험 가입률은 26.5%밖에 안 됐고 시간 외 수당 수혜율도 17.7%로, 매우 낮은 수준이었다. 시간당 임금이 최저임금의 90∼110%로, 최저임금 인상 혜택을 받는 최저임금 수혜자는 청년층에서는 2015년 54만명으로 증가한 이후 지난해까지 52만∼53만명 수준에서 정체 상태인 것으로 분석됐다. 최저임금도 못 받는 청년 노동자가 급증한 만큼, 취약계층을 상대로 한 사업주의 최저임금 위반 행위에 대한 단속을 강화해야 한다는 지적이 나온다. 김복순 전문위원은 "고용이 불안정한 일자리로 노동시장에 처음 진입하는 청년층의 경우 최저임금보다 낮은 임금을 받는 등 부당한 처우를 경험하는 경우가 많아 관리·감독을 강화할 필요가 있다"고 강조했다. 연합

제목생성_및_요약

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양육스트레스는 낮은 수준으로 경험되어도 양육행동에 부정적 영향을 미치게 되는데(Abidin, 1992), 부모-자녀의 상호작용체계의 중심인물인 어머니가 과도한 양육스트레스를 받으면 부모-자녀관계 체계의 긴장과 부담이 가족 내 다른 하위체계로 전이되고, 가족 전체에 심각한 부정적 영향을 미칠 수 있어(이한우, 2002), 유아에게 부정적 영향을 미칠 것이라는 가설로 다양한 선행연구들이 진행되고 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: Abidin(1992)은 부모 역할 수행에 있어서 순간적으로 발생하는 감정기복, 걱정등이 아닌 지속적으로 누적된 일상적인 형태의 스트레스를 양육스트레스로 개념화했는데, 최근 가족구조와 역할이 변화되고 자녀양육에 대한 부모의 책임이 증가하면서 부모역할에 대한 요구수준이 높아 부모들이 느끼는 양육스트레스가 높아지고 있다. 자녀를 양육하면서 생기는 스트레스는 사소하지만 빈번하게 발생하기 때문에 현실적으로 주 양육자인 어머니에게 커다란 스트레스의 근원이 된다(김은영, 2005).

마지막_문장예측

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특히 구속모형시험을 통해 정도 높은 유체력 미계수 추정이 가능하기 때문에 이를 통한 선박의 조종성능 추정 연구와 함께 제한수로가 선박에 미치는 영향을 알아보기 위한 연구는 실험적인 방법과 수치적인 방법으로 많이 수행되어 왔다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근 선박의 좌초 및 충돌 사고로 인하여 발생하는 해양오염문제에 대한 관심이 커짐에 따라 선박의 조종성능에 대한관심도 높아지고 있다. 특히, 선박의 대형화에 따라 제한수로를 운항하는 선박이 증가하고, 전체 사고의 1/3 이상이 얕은 수심에서 발생하기에 제한수로 중 조종성능의 평가는 더욱 중요해지고 있다. 특히 제한수로 조건에서 운항하는 선박의 경우 일반 대양을 운항하는 선박과 다른 조종특성이 발생하며 선박의 안전한 항해를 위해 달라지는 선박의 조종특성 추정이 중요하다. 선박의 조종성능을 추정하는 가장 정확한 방법에는 실선의시운전 방법이 있지만 과도한 시간과 비용을 필요로 한다. 이러한 이유로 선박의 조종성능을 추정할 때 자유항주를 이용한 방법, 조종운동 방정식과 구속모형시험의 결과로 도출된 조종유체력 미계수를 이용하여 간접적으로 추정하는 방법이 일반적으로 이용된다.

마지막_문장예측

제목: '의왕테크노파크더리브비즈원' 최적화된 비즈니스 입지로 업무 편의 높인다 의왕테크노파크 내에 공급되는 '의왕테크노파크더리브비즈원'이 사업지와 인접한 위치에 있는 동양최대규모의 종합물류기지, 지하철역과 버스정류장 등 최적화된 비즈니스환경을 제공하며 분양해 주목을 받고 있다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: [온라인뉴스팀 ] 비즈니스권역에 위치한 지식산업센터가 각광받고 있는 가운데,'의왕테크노파크더리브비즈원'이 최적화된 비즈니스환경을 제공하며 분양해 눈길을 끈다. 의왕테크노파크 내에 공급되는 '의왕테크노파크더리브비즈원'은 동양최대규모의 종합물류기지 의왕ICD, 현대로템,현대자동차중앙연구소,군포복합물류가 가까이에 있어 비즈니스 연계가 편리하다. 더욱이 단지가 들어서는 '의왕테크노파크'는 민관합동개발(PFV방식)을 통해 조성된 의왕시 첫 번째 대규모 산업단지로 산업시설,물류시설,복합용지,공원 등이 포함돼 있다. 여기에 전자부품,의료,컴퓨터 프로그래밍 등 첨단 IT, BT 위주의 기업들이 유치될 예정이어서 단지 주변으로 첨단 비즈니스 인프라가 구축될 것으로 전망되고 있는 것. 물류 특화설계도 돋보인다. 단지는 의왕시에서 보기 힘든 '물류 도어 투 도어(Door to Door) 드라이브인 시스템'이 도입돼 지하 1층~지상 5층 차량램프 폭7m 규모로 차량 진출입이 용이하다.이 외에도 작업동선을 최소화한 설계를 적용해 업무 효율을 극대화 했다. 사통팔달의 광역 교통망도 자랑한다. 봉담-과천간 고속화도로신부곡IC를 통해 서울 강남권까지 20분대에 도달할 수 있고 영동고속도로 부곡IC를 이용하면 반월특수국가산업단지까지 20분 만에 이동이 가능하다. 또 국도 1호선, 47호선, 서해안고속도로, 수원광명고속도로 등 주요 도로망도 가까워 전국 어디로든 빠르게 이동할 수 있다. 특히 사업지와 인접한 위치에 지하철 1호선 의왕역, 4개의 버스정류장 등이 있어 입주사의 직원들은 빠른 출퇴근으로 업무효율 및 만족도를 높일 수 있다. 뿐만 아니라금정역 GTX-C노선(2021년 착공예정), 인덕원 동탄복선전철(2018년 사업착수) 등 사업지 주변으로 각종 교통호재가 자리해 입주기업들은 물류 운송에 필요한 시간과 비용을 절감할 수 있을 것으로 보인다. 한편, '의왕테크노파크더리브비즈원'은 지하 1층~지상 15층 높이, 연면적 61,069.52㎡ 규모로 의왕시 최대규모를 자랑하는 기숙사와 상가가 함께 마련돼 원스톱 복합업무시설로 꾸며진다. 홍보관은 경기도 안양시 동안구 흥안대로467, 2층에 위치한다.

제목생성_및_요약

검찰이 이번 기회에 나쁜 관행으로 지적되던 별건수사와 결별하는 계기를 마련하며 정치권력의 시녀라는 소리를 듣지 않게 개혁안을 내놓을 호기를 잡았으면 한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 검찰이 진퇴양난에 빠졌다. 법무부 검찰 과거사위원회가 '김학의 전 법무부 차관 사건 조사 및 심의 결과'를 발표하면서 김 전 차관뿐 아니라 한상대 전 검찰총장도 건설업자 윤중천씨(58·구속)와 유착한 정황이 있다며 수사를 촉구하면서다. 검찰이 수사에 착수하자니 먼지떨이식 별건수사를 하지 않고서는 범죄 혐의를 밝히기 어려운 데다 과거사위의 수사 촉구를 무시했다가는 제 식구 감싸기라는 여론의 질타가 쏟아질 게 뻔한 상황에 처했다. 나아가 과거사위의 수사 촉구가 부실한 진상규명 책임을 검찰에 지우면서 수사권 조정 압박으로 작용하며 검찰의 고민을 깊게 하고 있다. 어려울수록 상식에 따르면 돌파구가 마련된다. 한마디로 검찰이 막다른 골목에 몰렸고 외통수에 빠졌다. 검찰권 남용으로 비판받아 온 별건수사를 제 식구를 상대로 해야 하는 옹색한 처지다. 자업자득이고 자승자박이지만 검찰이 궁벽한 현 상황에 빠져 마냥 손을 놓고 있을 수는 없다. 정부와 집권 여당에 의해 개혁의 대상으로 조리돌림을 당하고 여론의 질타에 우왕좌왕하다가는 최소한의 권위마저 지키기 어렵기 때문이다. 검찰 스스로 안팎에서 주어진 난제와 난국을 타개할 묘책을 찾지 않으면 안된다. 더 이상 물러설 곳도 여유도 없다. 김학의 전 차관 감싸기와 부실한 처리가 호미로 막을 걸 가래로도 못 막을 사태로 사건을 키운 사실을 뼈아픈 교훈으로 삼아야 한다. 머뭇거리다가는 더 큰 부메랑을 맞을 수도 있다. 검찰이 수사 착수를 주저할 이유가 없다. 지나치게 부담을 가질 필요도 없다. 별건수사에 의존하지 않고 본건 수사에 진력하면 된다. 이번 기회에 나쁜 관행으로 지적돼 온 별건수사와 결별하는 계기도 마련했으면 한다. 동시에 국민의 기본권 사수에 충실한 수사권 조정 등을 포함한 검찰 개혁안을 내놓으면 된다. 마침 송인택 울산지검장은 정부의 검찰개혁안을 정면으로 반박·비판하며 9 가지 검찰 개혁 방안을 제시한 바 있다. 정치적 중립성과 공정성 보장을 특히 강조한 그의 제안은 그대로 개혁안 마련에 참고되고 반영될 만하다. 검찰이 내부 수사와 자체 개혁안 마련에 조직의 명운을 걸어야 한다. 이번 수사는 추락한 신뢰를 회복할 마지막 기회이고, 검찰 개혁은 전화위복의 계기다. 송인택 울산지검장의 지적처럼 정부의 검찰 개혁안은 정치·권력으로부터 검찰의 독립을 제도적으로 보장하지 못하는 치명적인 결함을 내포하고 있다. 검찰이 정치권력의 시녀라는 소리를 듣지 않을 자체 개혁안을 내놓을 호기다.

요약

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가까스로

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 앞서 언급한 책은 천칠백칠십삼 년 아비시니아에서 <MASK> 발견되었다.

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용기로부터

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 음식물 쓰레기 및 부화 부산물 등의 동물성 또는 식물성 부산물의 경우 종래에는 소각이나 매립 등에 의한 방법으로 처리되었으나, 이는 자연환경에 지대한 악영향을 끼치는 요인으로 작용하므로, 이를 재처리하여 자원화하기 위한 다양한 방법들이 시도되고 있다.그러나, 종래에 시도된 방법들은 사료화의 처리 면에서만 시도하였을 뿐, 사료화 처리과정에서 발생하는 2차적인 대기와 수질의 환경오염은 고려되지 않았다.일반적으로, 사료나, 퇴비를 제조하는 장치는 음식물쓰레기 등의 유기성 폐기물과 각종 원재료를 밀폐된 용기에 투입하여 교반 및 발효시키도록 하는 것으로서, 원재료를 투입시킬 수 있도록 하는 투입호퍼와, 사료 및 퇴비를 제조한 후 배출시키는 배출부를 구비하는 용기를 구비하고, 상기 용기의 내부에 투입된 원재료를 교반시키도록 하는 교반날개와, 상기 원재료에 열을 가하여 발효시키도록 하는 열공급기가 구비되며, 상기 교반날개를 결합한 회전축을 회전시키도록 하는 모터 및 용기 내부로 물을 공급하는 물공급부 등 기타 부속품으로 구성이 되어진다.그러나, 종래의 일반적인 사료 및 퇴비의 제조장치를 따르면, 용기 내부에서 원재료를 발효시키는 데 소요되는 시간으로 인해 원재료의 투입 대기시간이 증가하고, 제품 생산성이 떨어지게 되는 문제점이 있었으며, 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 용기의 용량을 증가시켜 한번에 대량의 제품을 생산하도록 하는 방법이 사용될 수 있으나, 용기의 용량을 현저히 증가시킬 경우에는 내부에 투입되는 원재료 양이 증가되어 발효에 소요되는 시간이 비례적으로 증가하게 되며, 상기 원재료를 교반시키는 교반날개를 회전시키는 모터의 부하를 발생시키게 되는 등의 문제점이 있다.또한, 종래의 일반적인 사료 및 퇴비제조장치에 따르면, 용기에 원재료를 투입하거나, 또는 <MASK> 제조된제품을 배출하여 포장시키는 단계에서 일부 수작업이 동원되어 인력투입에 의해 작업이 비효율적이며, 제품의 생산성이 저하되는 문제점이 있었다.또한, 일반적으로 사용하는 화학비료 사용을 대체하고, 가축사육환경을 크게 개선하여 가축병원균(구제역 및 조류독감 등) 으로부터 발생을 억재하고, 폐사축 량을 감소시켜 양.질의 사육 량을 증대할 수 있다. 또한, 4대강 유역에 부영향화에 따른 환경오염을 최소화하기 위해선 가축사육과정에 발생되는 폐기물 양분량을 최소화할 수 있는 농가 보급형 가축분뇨 및 폐사축을 저비용으로 자원화 할 수 있는 농가 보급형 시제품 개발에 대한 필요성이 대두되고 있다.

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이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 윤 생원은 딱딱한 마룻바닥에 벌떡 <MASK> 나가떨어져 버렸다.

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제목: 국감 첫날부터 곳곳서 ‘기승전 조국 대전’ 2일부터 진행된 이번 국감은 조 장관 파면을 관철시키겠다는 야당과 검찰개혁 드라이브로 대응하여 조 장관 파면을 막겠다는 여당의 격한 토론이 이루어져 조국 대전이 될 것으로 예상된다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 박태영 기자 교육위·과기정통위 등 감사서 野, 조 장관 의혹 부각에 주력 與, 정책 질의 초점 맞춰 대응 국회가 2일부터 20일간 국정감사 일정에 들어갔다. 이번 국감은 조국 법무부 장관을 둘러싼 여야의 격한 공방으로 이른바 ‘조국 대전’이 될 전망이다. 국감 첫날인 2일에도 조 장관 거취를 두고 여야는 거친 설전을 벌였다. 이날 법제사법위, 정무위, 기획재정위, 교육위, 과학기술정보방송통신위 등 13개 상임위는 피감기관을 상대로 국정감사를 진행했다. 자유한국당 등 야당은 조 장관 파면을 관철시키고 정부의 실정을 부각하겠다는 각오인 반면, 여당인 더불어민주당은 검찰개혁 드라이브로 대응하면서 야당과 검찰을 동시에 압박한다는 전략이다. 이날 국감 중에서 교육위의 교육부 등에 대한 국감에서 여야는 조 장관 자녀의 입시 의혹을 놓고 정면충돌했다. 한국당은 조 장관 딸의 논문 제1저자 등재, 서울대 공익인권법센터 인턴, 동양대 표창장과 관련한 의혹을 집중 제기했다. 민주당은 야당의 공세가 ‘가짜뉴스’에 기반을 뒀거나 확인되지 않은 사실이라며 방어막을 쳤다. 과학기술정보통신부 등에 대한 과학기술정보방송통신위의 국감에서 한국당은 조 장관 관련 의혹을 부각하는 데 주력했지만, 민주당은 정책 질의에 초점을 맞췄다. 국방위의 국방부 국감에서는 이날 북한이 발사한 미사일을 놓고 여야가 공방을 벌였다. 한국당은 북한의 단거리 미사일 발사가 9·19 남북군사합의 위배라는 점을 집중 거론했다. 외교부를 대상으로 진행된 외교통일위 국감에서는 오는 5일로 예정된 북미 비핵화 협상 전망에 대해 여야 의원들의 질의가 집중됐다. 보건복지위원회의 보건복지부 및 질병관리본부 등에 대한 국감에서는 국민연금 재정과 문재인 케어 등이 도마 위에 올랐다. 환경노동위는 환경부를 대상으로 여수산단 대기업 공장들의 화학물질 불법 배출 조작 사건과 관련한 관리·감독 문제 등을 따졌다. 정무위는 국무조정실, 국무총리비서실 등을 대상으로 국감을 진행했으며, 국토교통위의 국토교통부 국감에서는 부동산 정책 등이 도마 위에 올랐다. 법제사법위의 대법원 국감에서는 김명수 대법원장이 취임 후 2년간 추진했던 사법제도 개혁의 한계를 질타하는 법사위원들의 목소리가 이어졌다. 한편, 농림축산식품해양수산위는 애초 이날 농림축산식품부 국감을 진행할 예정이었으나 정부의 아프리카돼지열병 대응을 지원하기 위해 취소했다. 박태영 기자 [email protected]

제목생성_및_요약

다시말하여 평화적 생존권은 인권이라고 하기 보다는 하나의 이념에 지나지 아니하며 인권침해여부를 다루는 헌법소원의 특성에 적합하지 않다는 것이겠다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: ‘2007년 전시증원연습 등 위헌확인’에서는 “청구인들이 평화적 생존권이란 이름으로 주장하고 있는 평화란 헌법의 이념 내지 목적으로서 추상적인 개념에 지나지 아니하고, 평화적 생존권은 이를 헌법에 열거되지 아니한 기본권으로서 특별히 새롭게 인정할 필요성이 있다거나 그 권리내용이 비교적 명확하여 구체적 권리로서의 실질에 부합한다고 보기 어려워 헌법상 보장된 기본권이라고 할 수 없다. ” 따라서 “종전에 헌법재판소가 이 결정과 견해를 달리하여 ‘평화적 생존권을 헌법 제10조와 제37조 제1항에 의하여 인정된 기본권으로서 침략전쟁에 강제되지 않고 평화적 생존을 할 수 있도록 국가에 요청할 수 있는 권리’라고 판시한 2003. 2. 23. 2005헌마268 결정(평택미군기지이전소송)은 이 결정과 저촉되는 범위 내에서 이를 변경한다. ”고 하였다.

마지막_문장예측

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이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 창가에 커튼처럼 <MASK> 늘어뜨린 화분들이 싱그러움을 풍겼다.

MASK_예측

부안군은 전북연구원과 함께 두 기관이 유기적인 교류를 통해 부안군의 신규사업을 추진하고자하였으며, 미래지향적인 부안군을 만들어가도록 정책간담회를 가졌다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 고병하 기자 부안군은 31일 부안군청 5층 대회의실에서 전북연구원을 초청해 ‘매력적인 부안, 지속가능한 부안’을 주제로 정책간담회를 가졌다. 이번 간담회는 부안군이 발굴한 국가예산 확보 신규사업에 대한 전북연구원의 검토의견을 청취하고 군정현안인 수소연료전지 플랫폼 구축과 부안형 푸드플랜 구축, 고려삼강청자 세계화 등에 대한 설명에 이어 도출된 쟁점사항에 대해 토론하는 순으로 진행됐다. 특히 이날 정책간담회는 권익현 부안군수를 비롯한 주요 간부공무원 뿐만 아니라 신규시책을 발굴한 일선 공무원들도 함께 참여해 자신이 발굴한 국가예산 사업들에 대한 보완사항을 현장에서 질의응답하는 등 생산적인 논의를 이어갔다. 김선기 전북연구원장은 “지속적인 협조와 교류를 통해 양 기관이 모두 발전하는 좋은 계기가 될 것으로 생각한다”며 “최근 새만금 개발 속도감 있는 추진, 수소연료전지 분야 인프라 확대, 2023 세계잼버리 개최 등 미래 성장 가능성이 큰 부안군 발전에 힘을 보태겠다”고 말했다. 권익현 부안군수는 “이번 정책간담회를 통해 부안이 추진하고 있는 주요 현안사업들이 더욱 더 완성도를 높여 나가는 계기가 됐다”며 “예산 6000억원 시대 개막, 고분자연료전지신뢰성평가센터 구축 등의 정책성과를 바탕으로 창의적이고 도전적인 신규사업을 지속 발굴하는 등 신중하고 치밀하게 지혜를 모아 지속가능한 부안을 만들어 가겠다”고 강조했다. /부안=고병하 기자

요약

부안군산림조합은 14년 연속흑자를 내며 어려운 상황 속에서도 벤치마킹의 대상으로 주목받았을 뿐만 아니라 2015년부터 매년 천만원씩 현재까지 5천만원의 장학금을 기부했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 부안군산림조합(조합장 오세준)이 14년 연속 흑자를 기록하며 부안군민과 함께하는 조합으로 성장하고 있다. 부안군산림조합은 31일 권익현 부안군수, 부안군의회 이한수 의장, 산림조합중앙회 전북지역본부 정규순 본부장 및 조합 임직원 및 대의원 등 60여명이 참석한 가운데 제57기 정기총회를 개최했다. 부안군산림조합은 당기순이익이 2015년 5억5천만원, 2016년 6억8천만원, 2017년 6억7천만원, 2018년 2억9천만원의 흑자를 기록하여 14년 연속흑자를 달성하는 성과를 이루었다. 정기총회에서는 전 임직원이 한마음으로 혼신의 힘을 다해 2019년도에는 전국 최고의 조합으로 도약할 수 있도록 노력하자고 다짐했다. 부안군산림조합은 2015년 오세준 조합장 취임 후 어려운 여건속에서도 경영평가 우수상, 산림토목사업 우수상, 금융활성화 조합선정, 친환경 사방시설 평가 산림청장상 등 각종 수상으로 타조합의 벤치마킹 대상으로 주목받고 있다. 부안군산림조합은 정기총회에서 부안군근농인재육성재단에 장학금 1천만원을 기탁했다. 부안군산림조합은 2015년부터 올해까지 매년 1천만원씩 릴레이 장학금을 기탁해 현재까지 5천만원을 기탁했다. 오세준 조합장은 미래 꿈나무를 키우는 장학사업에 조합원의 뜻을 모아 지속적으로 장학금을 기탁하겠다"며 "뿌린대로 거둔다는 말처럼 조금씩 뿌린 장학사업의 씨앗이 부안군민의 자긍심으로 돌아올 것으로 믿고 앞으로도 인재육성 사업에 지속적으로 참여하겠다"고 말했다.

요약

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상기 하드웨어의 구조적인 변화로서, 이동 단말기에서 안테나와 스피커를 구비하는 안테나 스피커 모듈에 대해 고려될 수 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 이동 단말기는 휴대가 가능하면서 음성 및 영상 통화 기능, 정보를 입·출력하는 기능 및 데이터를 저장할 수 있는 기능 등을 하나 이상 갖춘 휴대용 전자기기이다.이동 단말기는 기능이 다양화됨에 따라 예를 들어, 사진이나 동영상의 촬영, 음악이나 동영상 파일의 재생, 게임 및 방송의 수신 등의 복잡한 기능들을 갖춘 멀티미디어 기기(multimedia player) 형태로 구현되고 있다.이러한 멀티 미디어 기기의 복잡한 기능을 구현하기 위해 하드웨어 또는 소프트웨어의 면에서 새로운 다양한 시도들이 적용되고 있다. 상기 시도에는 하드웨어의 기능을 보다 개선하기 위한 구조적인 변화 및 개량을 포함한다.일 예로 이동 단말기는 무선 신호를 송수신하는 안테나와 음향을 출력하는 스피커를 구비하며, 이동 단말기 내부에서 전자 부품들 간의 관계를 고려하여 적절히 배치된다.

마지막_문장예측

본 발명은 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물 및 프로폴리스 추출물을 포함하는 생약 추출물을 함유하는 치약 조성물에 관한 것으로서, 상기 생약 추출물을 포함하는 조성물은 충치, 치주염 또는 구취의 원인균에 대한 항균효과가 우수하다. 이에, 상기 생약 추출물을 포함하는 조성물은 치약 뿐만 아니라 충치 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 충치, 치주염 또는 구취의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로도 용이하게 이용될 수 있다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 생약 추출물을 함유하는 치약 조성물 Toothpaste composition comprising herval extract [ 기술분야 ] 본 발명은 생약 추출물을 함유하는 치약 조성물에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 사람의 구강 안에는 400종류 이상의 세균이 번식하고 있으며, 그 균수는 100억개에 달하고 있다. 또한, 이에 더하여 타액에는 108~109CFU/㎖ 수준의 균수가 검출되고 있다. 치아는 미세한 구멍이 다수 개 천공되어 있어서 충치를 일으키는 세균이 상기한 구멍으로 들어가 치아를 병들게 하는데 이것이 충치이다. 이러한 충치는 치아에서 가장 흔히 볼 수 있는 대표적인 질환의 하나로 치아우식증이라고도 한다. 구강 내 음식물이 내산성 연쇄상 구균과 유산균에 의해 부패되고 산에 의해 치아의 성분이 파괴되는 감염성 세균성 질환이다. 우리나라에서는 영구 치아의 충치 이환율이 약 80%에 이르고, 한 사람이 평균 2~3개의 충치를 가지고 있는 것으로 보고되고 있다.충치를 일으키는 원인은 여러 가지가 복합적으로 작용하고 있는 것으로 밝혀져 있지만 가장 중요한 것은 치태이다. 치태에는 여러 세균이 섞여 있는데, 특히 내산성 연쇄상 구균과 유산균이 많고 그 중에서 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans)가 주요 충치균으로 알려져 있다. 이같은 스트렙토코쿠스 뮤탄스는 치아의 표면에 부착하여 성장하면서 음식물 내의 당을 이용하여 산을 생성하여 치아를 부식시키고 동시에 치아 골세포에 침입하여 각종 치조 골 부식과 잇몸병을 발생시킨다. 좀더 자세하게는 충치의 발생은 충치 원인균에 의해서 치태가 치면에 형성하는 과정을 제1단계로 하고, 치태내에서 유기산이 생성되는 과정을 제2단계로, 치태내에서 생성된 유기산, 단백질 분해효소 등에 의해서 치아 표면을 구성하는 무기질을 탈회하고 나아가 유기질을 용해하여 가는 제3단계로 이루어진다. 또한 치주질환의 경우, 치면 및 치주 조직에 부착된 치태가 치주질환의 발생과 진행의 주된 원인이 되는 바, 치태내의 세균에 의해서 유해한 대사 산물이나 세균성 효소를 생성하여 그 결과로서 치은염을 유발시켜 발생하고 진전되는 것으로 알려져 있다. 구취는 구강 및 인접기관으로부터 유래되는 냄새를 말하며 많은 사람들이 구취로 일상 생활에 불편을 호소하고 있다. 구취의 85~90%가 구강에서 유래하며, 특히, 혀의 뒷쪽에서 유래하고 있다. 구취의 주요 성분은 휘발성 황화합물인데, 휘발성 황화합물의 전체량 중 90%가 시스테인으로부터 만들어지는 황화수소(hydrogen sulfide)와 메치오닌으로부터 만들어지는 메틸머캡탄(methyl mercaptan) 및 디메틸설파이드(dimethyl sulfide)이다. 이러한 성분들은 주로 혐기성 세균이 분비하는 단백질 효소에 의해서 생성되며, 혀의 뒷쪽이 가장 중요한 서식지가 된다. 이 부위는 타액에 의해 세정작용이 잘 되지 않고, 많은 작은 함몰이 있어 세균이 지속적으로 살아가는 장소가 된다. 혐기성 세균에 의한 휘발성 황화합물 생성이 구취의 원인으로 가장 중요하지만, 그 외 충치와 치주염 등과 같은 구강질환에 의해서도 발생한다. 구취를 발생시키는데 많은 종류의 혐기성 세균이 관여하지만, 특히, 구취 발생의 대표적인 세균은 많은 종류와 많은 양의 효소를 분비하는 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia), 푸소박테리움 누클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 박테오이데스 포르시두스(Bacteoides forsythus), 트레포네마 데티코라(Treponema deticola) 등으로서, 치주염을 일으키는 대표적인 원인균으로도 알려져 있다. 구취를 억제하기 위해서는 구취의 주성분인 휘발성 황화합물을 생성하는 혐기성 세균의 증식을 억제하는 것이 가장 효과적이기 때문에, 종래에는 혀로부터 세균의 증식기질을 제거하기 위해 혀 세정기(tongue scraper)를 사용하여 설태를 제거하거나, 혐기성 세균의 증식이나 혐기성 세균에 의한 휘발성 황화합물 생성을 억제하기 위하여 염화아연(zinc chloride)과 같은 금속염 또는 알콜이나 클로르헤시딘(chlorhexidine)과 같은 소독제를 사용하였다. 그러나, 이러한 금속염이나 소독제는 구취를 발생시키는 혐기성 세균뿐만 아니라 구강내 다른 미생물까지도 발생을 억제하며, 이러한 물질은 식도로 삼키지 않기 때문에 구취 발생에 있어서 중요한 장소인 혀의 뒷쪽까지 가지 못하고 구강 앞쪽에서 주로 가글링되고 입밖으로 뱉어내어 진다. 그래서, 구취 발생 혐기성 세균의 주요한 증식 장소인 혀 뒤쪽까지는 소독할 수 없다는 문제점이 있다. 또한, 이러한 물질은 타액에 의해서 희석되고 타액과 함께 식도로 삼켜져 구강에서의 효과는 20분 내지 2시간 정도뿐이고, 그 후 구강에는 미생물이 다시 증식하여 구취가 발생하게 된다. 따라서, 구취를 감소시키기 위하여 사용되고 있는 금속염이나 소독제는 그 효과가 단기간에 불과하고, 구취 재발이 빈번하다.최근에는 유산균을 이용하여 혐기성 세균의 증식을 억제하고자 하는 시도가 있었으나(대한민국등록특허 제10-1062779호 등), 이러한 유산균은 구강에 투여하면 금속염이나 소독제와 같이 타액에 의해 희석이 되면서 식도로 바로 삼켜져 구강에 잔류하기가 어렵다. 게다가 유산균의 산 성분은 충치를 일으키기 때문에 구강에 장기간 투여하면 구강 위생에 좋지 않다는 문제점이 있다. 치약은 치아의 표면을 잇솔질할 때 사용하는 의약부외품으로서, 특히 미백효과, 살균효과, 치간청정효과 등을 목적으로 주로 사용하며, 이를 위하여 일반적으로 치약은 연마제, 습윤제, 기포제, 감미제와 같은 성분들을 포함하여 이루어진다. 최근에는 충치, 치주염, 구취 억제 효과를 개선하기 위한 다양한 기능성 치약의 제조를 위한 연구가 많이 진행되고 있다. 게다가 최근에 치주 질환은 단순한 잇몸 조직의 만성 감염에 그치지 않고, 심근경색, 동맥경화를 비롯하여 당뇨병, 조산(早産) 유발 등의 위험인자로서 주목을 받고 있다. 따라서 치약 사용이 각종 건강 상태를 호전시킬 수 있는 기반이 될 가능성을 암시하기도 한다. 한편, 일반적으로 충치나 치주염을 예방하기 위해 치약이나 구강청정제에 0.05~0.1. w/v% 농도의 불소가 자주 사용되는데, 최근의 보고에 의하면 치약이나 구강청정제 등에서 불소화합물의 사용이 치아의 우식증은 예방할 수는 있지만, 장기적이고 반복적인 불소화합물 사용은 잇몸에 염증 현상을 촉진하는 것으로 밝혀지고 있다. 따라서, 불소를 사용하지 않으면서도 시린 이 현상을 억제하고 치아 우식증을 예방할 수 있는 치약 조성물이 요구되고 있다. 자몽종자(grapefruit seed)는 아스콜빈산, 페놀화합물, 나린진 및 토코페놀 등을 함유하고 있어 이들성분이 부패성 및 병원성 미생물의 세포벽 및 세포막의 기능을 약화시키고 효소활성을 억제한다고 보고되었고, DNA/RNA에서 비롯되는 세포증식 기작을 방지하여 세균, 효모 및 곰팡이 등에 살균효과를 나타내며, 독성변패 산물의 생성을 억제하여 식품의 신선도 및 유통기간을 늘려준다고 보고되었다. 또한 자몽종자추출물은 천연식품보존제로서 LD 값이 2,900 mg/kg으로 독성이 거의 없고, 부식성이 없으며, 열에 매우 안정한 천연 유기혼합물로서 환경오염이 되지 않는 안정한 천연 항균제이다. 유칼립투스(Eucalyptus sp.)는 주로 열대지방에서 자라고 750여종 이상이 존재하고 있으며 방향성을 갖는 식물체이다. 유칼립투스 잎에 포함된 정유의 양은 약 2~7% 정도 되는데, 정유는 무색에서 담황색을 띠는 투명한 액체로 특유의 쏘는 듯한 향을 지니고 있으며 맛은 자극성이나 청량감을 준다. 유칼립투스는 비누, 리큐 어(liquor), 향료, 의약용 등으로 쓰이는데 특히 방부제, 거담제, 방충제, 구강제, 진해제, 소독제 등에 사용되고 있다. 세이지(sage)는 오래 전부터 만병통치약으로 널리 알려진 약용식물이다. 세이지는 영어 이름인데 프랑스어 Sauge가 변한 말로 흔히 샐비어(Salvia)로 불리기도 한다. '건강하다', '치료하다', '구조하다'라는 뜻에서 유래되었다. 세이지는 잎을 말려 사용하는데, 강장작용 외에 신경계통이나 소화기계통에 뛰어난 약효가 있다. 방부, 항균, 항염 등 살균, 소독작용도 해서 각종 염증의 소염제로도 쓰인다. 중풍이나 손발이 저려서 고생할 때, 심한 운동 후 피로와 통증이 몰려올 때 먹으면 효과가 있다. 알로에(aloe)는 식물학상으로 백합과(Liliaceae)의 알로에 속에 속하는 관목성 다육식물이다. 알로에속의 식물은 5백 종이 넘으나 약용 알로에는 6∼7종에 불과하다. 아프리카가 원산지이다. 알로에 생잎의 액즙을 위장병에 내복하고 외상, 화상 등에 외용한다. 제2차 세계대전 직후부터 알로에의 성분이 속속 밝혀지고 있다. 지금까지 밝혀진 결과의 의하면, 세균과 곰팡이에 대한 살균력이 있고 독소를 중화하는 알로에틴이 들어 있으며, 궤양에 효과가 있는 알로에우르신과 항암효과가 있는 알로미틴이 들어 있다고 한다. 이 밖에도 스테로이드, 아미노산, 사포닌, 항생물질, 상처치유 호르몬, 무기질 등 다양한 성분이 들어 있다. 알로에는 과로로 인한 피로 회복과 과음으로 인한 숙취 해소 등에 효과가 있고, 알로에의 잎을 잘라두면 유난히 쓴 황색 물질이 흘러나오는데, 이것은 변비에 특히 효과가 있다. 민간에서는 알로에 잎의 액즙을 위장병에 내복하고 외상이나 화상 등에도 이용한다. 또한 건성 피부와 지성 피부를 중성화시키고 피부 보습 효과가 있어 화장품 원료로도 쓰인다. 캐모마일(chamomile)은 저먼 캐모마일(German Chamomile)과 로만 캐모마일(Roman Chamomile), 보데골드 캐모마일(Bodegold Chamomile), 다이어스 캐모마일(Dyer's Chamomile) 등이 있는데, 주로 저먼 캐모마일과 로만 캐모마일이 알려져 있다. 캐모마일의 정유는 긴장을 완화시키고 몸을 따뜻하게 해주는 효과가 있다. 캐모마일은 두통, 편두통, 신경통 등 통증과 염증에도 효능이 있으며, 위장장애가 있을 경우 차로 마시면 효과가 있고, 베개 속에 넣어두면 숙면을 취할 수 있다. 시들어 가는 꽃에 캐모마일 꽃잎을 우려낸 물을 주면 금세 생기를 되찾아 병약한 식물들을 치유하고 발병을 막아주는 역할을 하기도 한다. 저먼 캐모마일과 로만 캐모마일은 거의 비슷한 약효를 가지고 있지만, 저먼 캐모마일이 쓴맛이 덜하기 때문에 많이 쓰인다. 저먼 캐모마일보다 향이 강한 로만 캐모마일은 정원이나 길가에 심는 식물로 자주 이용된다.녹차(green tea)는 발효시키지 않은 찻잎을 사용해서 만든 차로서, 차를 자주 마실 경우 혈전 형성을 막아주고 콜레스테롤과 혈당을 낮추는 효과가 있다. 또한 충치 예방에도 효과가 있다고 한다. 녹차 추출물은 항산화 작용이 있다. 녹차의 매력인 쌉싸름한 맛은 카테킨(catechin)이라 불리는 탄닌 성분 때문이다. 항산화 작용을 하는 폴리페놀의 한 종류인 카테킨은 녹차 한 잔에 대략 100㎎이 들어 있으며, 그중 가장 강력한 성분인 EGCG(Epigallocatechin gallate)는 비타민 C보다 항산화 효능이 20배나 높은 것으로 알려져 있다. 카테킨 성분은 항암 효과와 혈관 건강을 지키는 기능을 한다고 알려져 있다. 카테킨은 위암, 폐암 등을 예방하는 효과가 있고, 혈압을 낮추어주며 심장으로의 혈류를 늘리는 효과도 있다. 소화기관 내에서의 콜레스테롤의 흡수를 저해하고 지질의 체내 침착을 억제한다. 이에 혈압을 떨어뜨리고, 심장을 강화하며, 지방간이나 동맥경화를 예방한다. 또 감기 바이러스의 활동을 저지시키고 체내 세포가 바이러스에 감염되는 것을 막는다.프로폴리스(propolis)는 꿀벌이 자신의 생존과 번식을 위해 여러 식물에서 뽑아낸 수지(樹脂)와 같은 물질에 자신의 침과 효소 등을 섞어서 만든 물질로, 성분으로는 유기물과 미네랄(무기염류)이 가장 많은데, 미네랄, 비타민, 아미노산, 지방, 유기산, 플라보노이드 등은 세포대사에 중요한 역할을 하며, 테르펜류 등은 항암 작용을 한다. 주요한 효능으로는 항염, 항산화, 면역증강 등이 있다.한편 본 발명자들은 이와 같은 생약의 추출물이 갖는 다양한 생리활성을 연구하던 중, 상기 추출물이 혼합된 조성물이 치아우식증, 치주질환, 구취와 관련된 각종 균주의 억제 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다. [ 선행기술문헌 ] [ 특허문헌 ] 대한민국 등록특허 제10-1198634호 (발명의 명칭 : 충치예방용 천연 가식성 항균필름 조성물 및 그 제조방법, 출원인 : 한국교통대학교산학협력단, 등록일 : 2012년11월01일)대한민국 등록특허 제10-1062779호 (발명의 명칭 : 충치 유발 세균의 성장 억제 활성을 나타내는 비피도박테리움 아돌레센티스 ＳＰＭ1005 균주 및 상기 비피도박테리움 아돌레센티스 ＳＰＭ1005 균주 또는 이의 배양물을 유효 성분으로 하는 충치 예방용 식품 및 약제학 조성물, 출원인 : 삼육대학교산학협력단, 등록일 : 2011년08월31일)대한민국 공개특허 제10-2003-0093891호 (발명의 명칭 : 프로폴리스 치약 조성물 및 그 제조 방법, 출원인 : 김희성, 공개일 : 2003년 12월 11일) [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 본 발명의 목적은 생약 추출물을 함유하는 치약 조성물을 제공하는 데에 있다. [ 과제의 해결 수단 ] 본 발명은 생약 추출물을 함유하는 치약 조성물에 관한 것으로서, 자세하게는 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물 및 프로폴리스 추출물을 포함하는 생약 추출물을 함유하는 치약 조성물에 관한 것이다.상기 생약 추출물은 자몽종자 추출물 100 중량부 기준으로, 유칼립투스 추출물 10~130 중량부, 세이지 추출물 10~130 중량부, 알로에 추출물 10~130 중량부, 캐모마일 추출물 10~130 중량부, 녹차 추출물 10~130 중량부 및 프로폴리스 추출물 1~20 중량부가 함유된 것일 수 있다. 상기 생약 추출물은 치약 조성물에 0.5~2 중량%로 함유될 수 있다.상기 치약 조성물에는 이산화규소, 알란토인클로로히드록시알루미늄, 아미노카프로산, 농글리세린, D-소르비톨액, 잔탄검, 자일리톨, 염화나트륨, 토코페롤아세테이트, 코코일글루타민산나트륨, 자몽향 및 정제수가 포함될 수 있다. 이 때, 상기 치약 조성물에, 이산화규소 10~20 중량%, 알란토인클로로히드록시알루미늄 0.01~1 중량%, 아미노카프로산 0.05~0.2 중량%, 농글리세린 3~7 중량%, D-소르비톨액 55~70 중량%, 잔탄검 0.5~1.2 중량%, 자일리톨 0.05~0.2 중량%, 염화나트륨 0.01~0.1 중량%, 토코페롤아세테이트 0.005~0.02 중량%, 코코일글루타민산나트륨 0.5~2 중량%, 자몽향 0.3~0.5 중량% 및 정제수 10~20 중량%가 포함될 수 있다. 상기 치약 조성물은 충치 원인균인 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 균주에 대한 항균 효과가 있는 것을 특징으로 한다. 상기 치약 조성물은 치주염 또는 구취의 원인균인 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia), 푸소박테리움 누클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 박테오이데스 포르시두스(Bacteoides forsythus) 및 트레포네마 데티코라(Treponema deticola)로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 균주에 대한 항균 효과가 있는 것을 특징으로 한다. 또한 본 발명은 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물 및 프로폴리스 추출물을 포함하는 생약 추출물, 이산화규소, 알란토인클로로히드록시알루미늄, 아미노카프로산, 농글리세린, D-소르비톨액, 잔탄검, 자일리톨, 염화나트륨, 토코페롤아세테이트, 코코일글루타민산나트륨, 자몽향 및 정제수를 혼합하여 치약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물 및 프로폴리스 추출물을 포함하는 생약 추출물을 함유하는 충치 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 이에 본 발명은 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물 및 프로폴리스 추출물을 포함하는 생약 추출물을 함유하는 충치, 치주염 또는 구취의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공할 수 있다. 이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.본 발명은 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물 및 프로폴리스 추출물을 포함하는 생약 추출물을 함유하는 치약 조성물에 관한 것으로서, 상기 생약 추출물은 자몽종자 추출물 100 중량부 기준으로, 유칼립투스 추출물 10~130 중량부, 세이지 추출물 10~130 중량부, 알로에 추출물 10~130 중량부, 캐모마일 추출물 10~130 중량부, 녹차 추출물 10~130 중량부 및 프로폴리스 추출물 1~20 중량부가 함유된 것일 수 있는데, 각 추출물의 함량범위가 이를 벗어나게 되면 상기 추출물을 포함하는 치약 조성물의 항균 효과 또는 구취 억제 효과가 경감될 수 있어 바람직하지 않다. 상기 생약 추출물에는 자몽종자 추출물 100 중량부 기준으로 봉독 추출물이 0.1~5 중량부가 첨가될 수 있는데, 봉독의 첨가를 통해 생약 추출물의 항균 효과 또는 구취 억제 효과를 현저하게 증가시킬 수 있다. 상기 봉독은 정제봉독으로서, 15일령 이상의 서양종꿀벌의 일벌에서 채취한 것이 바람직하다. 상기 생약 추출물은 치약 조성물에 0.5~2 중량%로 함유될 수 있다. 또한 본 발명의 치약 조성물에는 이산화규소, 알란토인클로로히드록시알루미늄, 아미노카프로산, 농글리세린, D-소르비톨액, 잔탄검, 자일리톨, 염화나트륨, 토코페롤아세테이트, 코코일글루타민산나트륨, 자몽향 및 정제수가 포함될 수 있는데, 이 때, 바람직하게는 이산화규소 10~20 중량%, 알란토인클로로히드록시알루미늄 0.01~1 중량%, 아미노카프로산 0.05~0.2 중량%, 농글리세린 3~7 중량%, D-소르비톨액 55~70 중량%, 잔탄검 0.5~1.2 중량%, 자일리톨 0.05~0.2 중량%, 염화나트륨 0.01~0.1 중량%, 토코페롤아세테이트 0.005~0.02 중량%, 코코일글루타민산나트륨 0.5~2 중량%, 자몽향 0.3~0.5 중량% 및 정제수 10~20 중량%가 포함될 수 있다. 이 때 각 구성성분의 함량이 이 범위를 벗어나게 되면 치약 조성물의 물성이 잘 유지되지 않거나 생약 추출물을 포함하는 치약의 보존 효과가 나빠질 수 있다. 또한 치약 조성물의 항균 및 구취 억제 효과가 경감될 수도 있다. 상기 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물은 각 추출대상이 되는 식물 또는 종자, 프로폴리스 원괴를 물, C1~C4 알코올 또는 이들의 혼합용액을 용매로 하여 추출할 수 있으며, 상기 C1~C4 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 이소부탄올로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 식물 또는 종자 추출물의 제조시 사용되는 물, C1~C4 알코올 또는 이들의 혼합용액은 식물 또는 종자 사용 중량 기준 1~40배 부피(1kg 기준 1~40ℓ)를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5~40배 부피를 사용할 수 있다. 상기 추출물의 추출조건은 20~100℃에서 1분~48시간일 수 있다. 상기 과정은 1~4번까지 반복할 수 있다. 상기 추출물의 제조온도는 20 내지 100℃일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추출 시간은 특별히 제한되는 것은 아니나, 10분 내지 2일 이내에 추출하는 것이 바람직하며, 추출용 기기로는 통상의 추출기기, 초음파분쇄추출기 또는 분획기를 이용할 수 있다. 이렇게 제조된 각 추출물은 열풍건조, 감압건조 또는 동결건조하여 용매를 제거할 수 있다. 프로폴리스 추출물 역시 원료시료를 프로폴리스 원괴를 대상으로 하는 것 외에는 상기 식물 또는 종자 추출물 제조조건과 동일하다. 본 발명의 추출물의 고형분 함량은 1~90 중량%일 수 있다. 한편, 본 발명에서 가장 바람직하게 사용할 수 있는 각 추출물은 원료 시료(자몽종자, 유칼립투스, 세이지, 알로에, 캐모마일, 녹차 또는 프로폴리스) 대비 30~90%(v/v) 에탄올 수용액 1 중량 대비 5~20 배 부피(1kg 당 5~20ℓ)로 가하여 얻은 추출액을 감암농축한 것을 사용하는 것이 좋다. 본 발명은 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물 및 프로폴리스 추출물을 포함하는 생약 추출물을 함유하는 충치 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 생약 추출물은 본 발명의 약학 조성물에 0.001~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다.상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 생약 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추출물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다. 또한, 본 발명은 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물 및 프로폴리스 추출물을 포함하는 생약 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 충치, 치주염 또는 구취의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 상기 생약 추출물은 본 발명의 건강기능식품에 0.001~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 유제품, 스프, 이온음료, 음료수, 알코올 음료, 껌, 차 및 비타민 복합제 등이 있다. [ 발명의 효과 ] 본 발명은 자몽종자 추출물, 유칼립투스 추출물, 세이지 추출물, 알로에 추출물, 캐모마일 추출물, 녹차 추출물 및 프로폴리스 추출물을 포함하는 생약 추출물을 함유하는 치약 조성물에 관한 것으로서, 상기 생약 추출물을 포함하는 조성물은 충치, 치주염 또는 구취의 원인균에 대한 항균효과가 우수하다. 이에, 상기 생약 추출물을 포함하는 조성물은 치약 뿐만 아니라 충치 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 충치, 치주염 또는 구취의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로도 용이하게 이용될 수 있다. 대한민국 등록특허 제10-1198634호, 대한민국 공개특허 제10-2003-0093891호 등에 자몽종자 추출물, 프로폴리스 등과 같은 본 발명의 치약조성물에 포함된 생약 성분이 충치 또는 치주염의 효과가 있는 구강용 필름, 치약 등으로 이용가능함이 개시되어 있기는 하지만 본 발명의 생약 추출물이 모두 포함된 선행기술은 아직 확인된 바 없다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지도록, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다. 003c#실시예 1. 생약 추출물의 제조003e#실시예 1-1 내지 1-8.하기 표 1의 성분비로 각 추출물을 혼합하여 생약 추출물을 제조하였다. 각 추출물은 원료 시료 대비 70%(v/v) 에탄올 수용액을 10 배 부피(1kg 당 10ℓ)로 가하여 얻은 추출액을 감암농축한 것을 사용하였다. 조건자몽종자추출물 (g)유칼립투스추출물 (g)세이지추출물 (g)알로에추출물 (g)캐모마일추출물 (g)녹차추출물 (g)프로폴리스추출물 (g)실시예 1-110050505050505실시예 1-2100109010903520실시예 1-3100305013030105실시예 1-41008010351011010실시예 1-51001302055301010실시예 1-61003030201303015실시예 1-71002013010305015실시예 1-81003530301013020실시예 1-9.실시예 1-1과 동일하게 생약 추출물을 제조하되, 녹차 추출물을 49g 포함시키고 정제봉독 1g을 첨가하였다. 003c#실시예 2. 치약 조성물의 제조003e#실시예 2-1 내지 2-7.하기 표 2의 성분비로 생약추출물과 각 성분들을 혼합하여 치약을 제조하였다. 조건실시예 2-1실시예 2-2실시예 2-3실시예 2-4실시예 2-5실시예 2-6실시예 2-7생약추출물 (g)0.71(실시예 1-1 추출물)0.71(실시예 1-3 추출물)0.71(실시예 1-5 추출물)0.71(실시예 1-7 추출물)0.5(실시예 1-1 추출물)2(실시예 1-1 추출물)0.71(실시예 1-9 추출물)이산화규소 (g)15151515102015알란토인클로로히드록시알루미늄 (g)0.10.10.10.10.30.050.1아미노카프로산 (g)0.120.120.120.120.20.050.12농글리세린 (g)555573.535소르비톨액 (g)62626262705562잔탄검 (g)0.80.80.80.80.51.20.8자일리톨 (g)0.10.10.10.10.20.050.1염화나트륨 (g)0.050.050.050.050.080.10.05토코페롤아세테이트 (g)0.010.010.010.010.020.020.01코코일글루타민산나트륨 (g)1.31.31.31.30.721.3자몽향 (g)0.30.30.30.30.30.50.3정제수 (g)14.5114.5114.5114.5110.215.514.51003c#비교예 1. 비교 생약 추출물의 제조003e#하기 표 3의 성분비로 각 추출물을 혼합하여 비교 생약 추출물을 제조하였다. 조건자몽종자추출물 (g)유칼립투스추출물 (g)세이지추출물 (g)알로에추출물 (g)캐모마일추출물 (g)녹차추출물 (g)프로폴리스추출물 (g)비교예 1-10100010015005비교예 1-2551505851005비교예 1-320001550000비교예 1-40500030050비교예 1-5551505851005003c#비교예 2. 비교 치약 조성물의 제조003e#하기 표 4의 성분비로 생약추출물과 각 성분들을 혼합하여 치약을 제조하였다. 조건비교예 2-1비교예 2-2비교예 2-3비교예 2-4비교예 2-5생약추출물 (g)00.2(실시예 1-1 추출물)5(실시예 1-1 추출물)5(실시예 1-1 추출물)0.71(비교예 1-1추출물)이산화규소 (g)15.7115.617.71515알란토인클로로히드록시알루미늄 (g)0.100.150.1아미노카프로산 (g)0.120.120.1200.12농글리세린 (g)55555소르비톨액 (g)62626563.0862잔탄검 (g)0.80.80.80.80.8자일리톨 (g)0.10.10.100.1염화나트륨 (g)0.050.050.0500.05토코페롤아세테이트 (g)0.010.010.010.010.01코코일글루타민산나트륨 (g)1.31.31.31.31.3자몽향 (g)0.30.30.30.30.3정제수 (g)14.5114.5114.5114.5114.51003c#실험예 1. 항균 효과 확인003e#스트렙토코쿠스 뮤탄스, 포르피로모나스 진지발리스, 프레보텔라 인터메디아를 헤민 메나디온(hemin menadione)이 첨가된 TSA(trypticase soy agar) 배지에 배양한 후, 최소생육억제농도(MIC)를 측정하였고 이를 표 5에 나타내었다. 이 때, 생약 추출물은 고형분 함량이 0~20 ㎍/㎖이 되도록 희석하였고, 각 균주(세균)는 O.D.600 = 0.2로 농도를 조절하여 사용하였다. 96-웰 플레이트(96-well plate, Falcon, USA)에 본 발명에 사용된 세균 배양용 헤민 메나디온이 첨가된 TSB(trypticase soy broth) 100 ㎖, 생약 추출물 희석 용액 50 ㎖, 균주 희석액 50 ㎖를 순차적으로 첨가한 뒤 4 시간마다 UV-스펙트로포토미터(spectrophotometer)를 이용해 흡광도 값을 측정하면서 24 시간 동안 37 ℃에서 배양하였다. 이때, 세균의 생육 곡선상에서 균주의 생장(turbidity)이 검출되지 않는 최소농도를 최소생육억제농도로 설정하였다.조건스트렙토코쿠스 뮤탄스에 대한 MIC (㎍/㎖)포르피로모나스 진지발리스에 대한 MIC (㎍/㎖)프레보텔라 인터메디아에 대한 MIC (㎍/㎖)실시예 1-14.44.92.4실시예 1-25.78.69.3실시예 1-36.64.74.4실시예 1-43.15.47.7실시예 1-52.32.26.6실시예 1-68.21.04.5실시예 1-75.55.73.8실시예 1-84.43.87.6실시예 1-91.51.91.8비교예 1-155.456.066.4비교예 1-248.677.654.7비교예 1-360.564.562.6비교예 1-468.458.954.5비교예 1-556.655.052.8상기 표 5와 같은 미생물 대치 결과는 푸소박테리움 누클레아툼, 박테오이데스 포르시두스 및 트레포네마 데티코라와의 대치실험에서도 유사하게 나타났다. 003c#실험예 2. 치약 사용에 따른 관능평가003e#본 발명 실시예 2 및 비교예 2의 치약을 50명의 성인남녀에게 분배하고 2개월 간 사용 후 구취 및 잇몸 염증 억제 효과를 기존에 시판되는 일반 치약을 사용했던 결과와 비교하게 하였으며 그 결과는 5점 타점법으로 나타내었다(1점:아주나쁨, 2점:나쁨, 3점:보통, 4점:좋음, 5점:아주좋음). 조건구취 억제 효과잇몸 염증 억제 효과실시예 2-14.24.2실시예 2-24.14.0실시예 2-34.34.2실시예 2-44.24.1실시예 2-54.04.2실시예 2-64.24.2실시예 2-74.74.6비교예 2-13.13.1비교예 2-23.23.0비교예 2-32.92.8비교예 2-43.03.2비교예 2-52.93.2표 6의 결과를 참고하면, 실시예 2의 치약을 사용하는 사람들이 비교예 2의 치약을 사용하는 사람들에 비해 구취 억제 효과와 잇몸 염증 억제 효과가 더 좋다는 평가를 내린 것으로 확인된다. 또한 치약 중에서도 봉독이 함유된 실시예 2-7의 치약이 가장 높은 효과가 있는 것을 알 수 있다. 003c#제제예 1. 약학적 제제003e#본 발명 실시예 1-1의 생약 추출물 200g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다. 003c#제제예 2. 식품 제조003e#제제예 2-1. 조리용 양념의 제조본 발명의 본 발명 실시예 1-1의 생약 추출물을 조리용 양념에 1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.제제예 2-2. 밀가루 식품의 제조본 발명의 본 발명 실시예 1-1의 생약 추출물을 밀가루에 0.1 중량%로 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.제제예 2-3. 스프 및 육즙(gravies)의 제조본 발명의 본 발명 실시예 1-1의 생약 추출물을 스프 및 육즙에 0.1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 수프 및 육즙을 제조하였다.제제예 2-4. 유제품(dairy products)의 제조본 발명의 본 발명 실시예 1-1의 생약 추출물을 우유에 0.1 중량%로 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.제제예 2-5. 야채주스 제조본 발명의 본 발명 실시예 1-1의 생약 추출물 0.5g을 토마토주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.제제예 2-6. 과일주스 제조본 발명의 본 발명 실시예 1-1의 생약 추출물 0.1g을 사과주스 또는 포도주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.

요약

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이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 본 연구는 우리나라의 대표적인 금속 타악기인 징의 피지컬 모델링 합성을 위한 사전 연구로 징의 배음 구조를 중심으로 징의 <MASK>적 특징을 분석한 것이다. 징에 나타나는 정확한 음고, 풍부하고 안정적인 <MASK>, 특유의 울림 등을 분석하기 위해 소리의 가장 기본적인 요소인 배음 구조를 중심으로 징의 배음과 이 배음들의 실시간 변화를 분석하였다. 징은 일반적인 악기와 달리 두 개의 배음렬을 가진 것으로 나타났다. 단일 배음렬을 가진 일반 악기에 비해 배음의 개수 자체가 많기 때문에 풍부한 울림이 만들어졌다. 각 배음의 비율은 거의 완벽한 자연 배음의 비율로 이루어져 여타 선율 악기만큼의 정확한 음고가 나타났다. 특히 두 배음렬의 비율 혹은 음정 관계는 징의 특징을 파악하는데 매우 중요한 부분으로, 기본 음고로 인식되는 배음렬 i보다 낮은 음고를 기음으로 하는 배음렬 ii가 존재하는 것으로 나타났다. 이로써 징 특유의 안정적인 <MASK>이 만들어졌다. 이러한 특징은 정형화되지 않은 징의 제작방식 및 정량화되지 않은 재료의 비율과 관련된 것이기 때문에 배음렬에 나타난 수치를 일반화하는 것은 오류가 있다. 하지만 기본 음고보다 낮은 배음렬의 존재는 징의 일반적인 특징으로 간주할 수 있으며, <MASK>적 특징에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 해석된다.

MASK_예측

제목: 배당이의 주택임대차보호법에서 대항력 발생 요건으로 규정하고 있는 것은 주민등록인데 이는 거래의 안전을 위하여 임대차의 존재를 제3자가 명백히 인식할 수 있게 하는 공시방법으로 마련된 것이라고 볼 것이므로, 주민등록이 어떤 임대차를 공시하는 효력이 있는가의 여부는 그 주민등록으로써 임차인이 당해 임대차건물에 주소 또는 거소를 가진 자로 등록되어 있음을 인식할 수 있는지의 여부에 따라 결정되고, 위 사례에서처럼 임차인이 임차 주택의 부지가 아닌 인접한 다른 토지의 지번으로 주민등록을 마친 경우는 유효한 공시방법으로 볼 수 없다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: [1] 주택임대차보호법 제3조 제1항에서 주택의 인도와 더불어 임대차의 대항력 발생 요건으로 규정하고 있는 주민등록은 거래의 안전을 위하여 임대차의 존재를 제3자가 명백히 인식할 수 있게 하는 공시방법으로 마련된 것이라고 볼 것이므로, 주민등록이 어떤 임대차를 공시하는 효력이 있는가의 여부는 일반사회의 통념상 그 주민등록으로써 임차인이 당해 임대차건물에 주소 또는 거소를 가진 자로 등록되어 있음을 인식할 수 있는지의 여부에 따라 결정된다. [2] 임차 주택의 부지를 비롯한 세 필의 토지가 같은 담장 안에 있고 그 지상에 임차 주택 이외에는 다른 건물이 건립되어 있지 않다 하더라도 임차인이 임차 주택의 부지가 아닌 인접한 다른 토지의 지번으로 주민등록을 마쳤다면 유효한 공시방법으로 볼 수 없다고 한 사례.

제목생성_및_요약